吃藥就能代替運動？

  我們都聽說過“久坐等于慢性自殺”這樣的研究結論，也讀到過鍛煉給人類健康帶來多種益處的故事。然而對于有些人來說，鍛煉對他們來說卻不是那么容易的事，比如老年人，或者身患重病的患者，那么我們能不能將鍛煉的有益效果“裝到”藥片里，為更多人造福?今日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上發表的一篇文章對這個問題進行了探討。

  體力活動對中樞神經系統的有益影響

  在開發模擬或增強鍛煉效果的藥物(exercise mimetics)之前，我們先需要了解體力活動對身體產生了什么有益影響。我們都知道鍛煉可以增強心肺功能，維持或增加肌肉體積。文章指出，對于中樞神經系統來說，體力活動產生的重要影響之一是增強細胞的可塑性，尤其是成人大腦中神經細胞的新生和神經突觸的可塑性。在健康人的大腦中，新生的神經細胞可以增強特定認知和感知過程。而在因為中風或者腦創傷而受損的大腦中，新生的神經細胞可以遷移到受損部位，幫助修復損傷。

  以往的研究顯示，廣泛的分子過程和信號通路與鍛煉增強神經細胞的生成和神經突觸活性的效果相關。因此，這些信號通路也成為研究人員關注的潛在治療靶點。

  介導鍛煉效果的分子和潛在治療靶點

  體力活動引發的信號通路非常廣泛，然而很多分子層面上的變化雖然與鍛煉的效果有相關性，但是它們是否與鍛煉的效果之間存在因果性是研究人員需要解決的重要挑戰之一。在這篇文章中，作者介紹了新近研究顯示，與鍛煉增強認知的效力可能存在因果關系的部分分子和信號通路。

  腦源性神經營養因子(BDNF)

  鍛煉能夠增強BDNF的表達，而BDNF在神經細胞的生存、增殖、成熟和生長中都具有關鍵性的作用。在阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥和其它大腦疾病的臨床前模型中，BDNF都表現出重要的有益作用。

  BDNF通過激活它的受體TrkB，能夠激活一系列下游信號通路，同時它還能夠調節基因表達，影響多種神經遞質的水平。

  神經遞質和神經肽

  已有研究顯示，谷氨酸(glutamate)與包括BDNF在內的神經生長因子之間的相互作用具有調節細胞可塑性的能力。谷氨酸介導的神經信號傳遞能夠刺激BDNF的產生，而BDNF能夠調節神經元對谷氨酸的敏感性以及神經元的可塑性。在大腦中與記憶相關的重要腦區海馬體(hippocampus)中，BDNF能夠促進谷氨酸能神經突觸的長時程增強(LTP)作用，這種神經突觸的可塑性與促進長期記憶儲存直接相關。

  另一種與海馬體的神經發生(neurogenesis)相關的神經遞質是血清素(serotonin，5-HT)。在小鼠模型中，它被發現介導鍛煉引發的神經發生。此外，鍛煉還能夠在人類中提高血漿中的神經肽Y(NPY)水平，而NPY的缺失與焦慮增加、認知障礙和海馬體神經突觸可塑性的改變相關。

  肌肉代謝信號通路

  鍛煉引發的肌肉重塑與調節肌肉代謝的AMPK-SIRT1-PGC1α–PPARδ核心信號通路相關。而這一信號通路也為模擬鍛煉的藥物開發提供了重要靶點。目前已經有多款在研療法靶向這一信號通路，其中包括靶向AMPK的二甲雙胍，靶向PPARδ的GW501516，以及AICAR。

  這些藥物不但能夠改變肌肉代謝，在改善認知能力方面也表現出可喜的有益效果。例如，AICAR能夠間接改善記憶和神經發生，PPARδ選擇性激動劑GW501516能夠在年輕雌性小鼠中增強空間記憶和神經發生。二甲雙胍則在阿爾茨海默病的動物模型中表現出積極認知效果。

  肌肉釋放的因子(myokines)

  體力活動的主要影響是提高了不同類型肌肉的活性，尤其是心肌和骨骼肌，因此，肌肉可以被認為在鍛煉時是一個釋放信號的器官，而肌肉釋放的因子則是引發一系列下游級聯反應的重要媒介。目前，越來越多的證據顯示，體力活動對大腦的影響至少一部分是由于肌肉產生和釋放的因子引起的。

  目前，多種肌肉釋放的因子已經被發現和增強認知和行為相關，它們包括鳶尾素(irisin)、組織蛋白酶B、IL-6、乳酸、和犬尿酸等。臨床前研究表明組織蛋白酶B和鳶尾素都與鍛煉后海馬體的BDNF水平升高相關。

  部分藥物已經進入臨床試驗階段

  整體來說，模擬鍛煉的藥物開發領域仍然處于初期階段，不過，靶向肌肉代謝調控通路靶點的藥物開發進展較快，已經有在研藥物進入臨床開發階段。例如，Inventiva公司宣布開發的lanifibranor去年被美國FDA授予突破性療法認定，用于治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。Lanifibranor是一種口服小分子泛PPAR激動劑，它對PPARα和PPARδ產生均衡的激活。它已經在2b期臨床試驗中達到主要終點，治療NASH的3期臨床試驗有望在今年啟動。

  PPAR激動劑在治療阿爾茨海默病方面也獲得了積極的早期結果。TBD Therapeutics公司開發的PPARδ/γ激動劑T3D-959今年4月也已經完成2期臨床試驗的首例患者給藥。

  綜述文章作者表示，基于體力鍛煉和認知刺激對大腦的已知作用，模擬鍛煉藥物的一個重要應用領域是大腦疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、抑郁癥和其它神經心理疾病。模擬鍛煉藥物的一個優勢是它們可能不需要穿過血腦屏障，而是通過刺激外周的靶點，讓外周表達的分子穿越血腦屏障，起到治療作用。

  注：原文有刪減

  參考資料：

  [1] Gubert and Hannan, (2021). Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00217-1

  [2] Guerrieri et al., (2017). Exercise in a Pill: The Latest on Exercise-Mimetics. Brain Plasticity, doi: 10.3233/BPL-160043

  文章摘自網絡，侵刪