格列衛（伊馬替尼）在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性（Ph+）的慢性髓性白血?。–ML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。
此外，格列衛還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子（SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。
胃腸道間質腫瘤（GIST）細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示格列衛抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。
【格列衛藥品名稱】
商品名：格列衛
通用名：甲磺酸伊馬替尼膠囊
英文名：Imatinib Mesylate Capsules
【格列衛性狀】
格列衛膠囊內容物為白色至類白色粉末。
【格列衛成份】
格列衛的主要成份為甲磺酸伊馬替尼，其化學名稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽
分子式：C29H31N7O·CH4SO3
分子量：589.7
【格列衛藥理作用】
甲磺酸伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。
臨床前和臨床數據提示，有些病人可通過不同的機制產生耐藥性。
【格列衛臨床研究】
注1：細胞遺傳學反應指標 ：相應細胞遺傳學療效包括完全反應和部分反應。完全反應 ：分裂細胞中Ph染色體陽性細胞消失。部分反應 ：分裂細胞中，Ph染色體陽性細胞為1-35%。
對Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病急變期（髓性原始細胞危象）、加速期和經α-干擾素治療失敗的慢性期患者進行了三組開放、非對照性的II期臨床研究。
臨床研究病例中，40%患者的年齡≥ (greater than or equal to) 60歲，10-12%≥ (greater than or equal to) 70歲。
加速期：（235例，其中63%患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400mg，每日1次；158例接受600mg，每日1次）。結果63%患者獲得確切的血液學反應，28%患者獲得完全血液學反應，21%患者獲得主要細胞遺傳學反應（即分裂中Ph染色體陽性細胞減少到<35%，14%獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析，發現400mg和600mg劑量組之間無明顯差異，但600mg劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續時間更長。本研究中，600mg劑量組的疾病出現進展所需的時間明顯不同。
急變期（髓性原始細胞危象）：（260例，95例[37%]在進入加速期或急變期后均已接受過化療，另165例[63%]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600mg，每日1次）。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統計，26%獲得了肯定的血液學反應（未接受過治療患者為30%，經過治療的患者為19%），13.5%患者觀察到主要細胞遺傳學反應。未接受和接受過治療的患者的中位存活時間分別為7.1和5.2個月。
干擾素治療失敗的患者（慢性期）：（532例，開始劑量400mg，每日1次）患者的49%獲得了主要細胞遺傳學反應，30%獲得了完全反應，88%獲得了完全血液學反應。
【格列衛藥代動力學】
本研究的藥代動力學系單劑量口服25-1000mg甲磺酸伊馬替尼并達穩態后測定。
甲磺酸伊馬替尼劑量在25-1000mg范圍內，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關系。重復給藥的藥物累積量可達穩態時的1.5-2.5倍。成人人群藥代動力學研究表明，性別對藥代動力學無影響，體重的影響也可忽略而不計。
吸收
膠囊劑的平均絕對生物利用度為98%，口服1次甲磺酸伊馬替尼后血漿AUC的變異系數波動在40-60%之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11%，Tmax延長），AUC略減少（7.4%）。
分布
約95%與血漿蛋白結合，絕大多數是與白蛋白結合，少部分與α-酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分布濃度較高，分布容量為4.9L/kg體重，但紅細胞內分布比率較低。體內組織中有關藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經系統中攝取水平低。
代謝
人體內主要循環代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝。
排泄
甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產物半衰期為40小時，7天內約可排泄所給藥物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥（尿中5%，大便中20%），其余為代謝產物，大便和尿中活性代謝產物和原藥的比例相似。
肝腎功能衰竭
對肝、腎功能衰竭病人未進行過臨床研究，這些患者應用甲磺酸伊馬替尼時要謹慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現問題。
【格列衛適應癥】
用于治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者。
【格列衛用法用量】
開始劑量：一開始治療就應由對慢性髓性白血病或GIST有治療經驗的醫師進行。本品應口服，每日一次，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水。
不能吞咽膠囊的病人，可以將膠囊內藥物分散于水或蘋果汁中（100毫克約用90ml，400毫克約用200ml）。建議懷孕期和適齡婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸、或吸入，接觸打開的膠囊后用立即洗手。
CML病人的治療劑量
對急變期和加速期患者本品的推薦劑量為600毫克/日，對慢性期患者為400毫克/日。只要有效，就應持續服用。
如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日，或從600毫克/日增加到800毫克/日（400毫克，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。
GIST病人的治療劑量
對不能切除和/或轉移的惡性GIST患者，本品的推薦劑量為400毫克/日。
在治療后未能獲得滿意的反應，如果沒有藥物不良反應，劑量可考慮從400毫克/日增加到600毫克/日。
治療時間：對于GIST病人，本品應持續治療，除非病情進展。
下列情況中必須調整劑量：
如治療過程中出現嚴重非血液學不良反應（如嚴重水潴留），應停藥，直到不良反應消失，隨后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。
嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整：
如膽紅質升高>正常范圍上限3倍或轉氨酶升高>正常范圍上限5倍，應停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。
本品在治療減量后可繼續服用。成人每日劑量應該從400毫克減少到300毫克，或從600毫克減少到400毫克。
中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整：
加速期或急變期（起始劑量600毫克/日）：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少（中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400毫克/日。如果血細胞持續減少2周，則進一步減少劑量到300 mg/日，如血細胞持續減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用時劑量為300毫克/日。
CML慢性期及GIST（起始劑量400毫克/日）患者：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時再恢復用藥，劑量為400毫克/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數值時，再恢復用藥時劑量減至300毫克/日。
肝功能衰竭患者的劑量：
有肝功能損害者本品的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用本品的臨床資料，無法提出劑量調整的建議。
腎功能衰竭和老年患者的劑量：
已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對本品的藥代動力學無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調整的建議。
【格列衛不良反應】
多數患者在服用本品期間會出現一些不良反應，但絕大多數屬輕到中度?？紤]到疾病本身也會產生癥狀，常難以明確他們的因果關系。
在CML的臨床試驗過程中，因藥物相關的不良反應而停藥者，在α-干擾素治療失敗的慢粒慢性期患者中僅占1%，加速期中約占2%，慢粒急變期占5%。
在GIST臨床試驗中，因藥物相關的不良事件而停藥者占3.4%。
在CML和GIST病人中，最常見與藥物治療相關的不良事件有輕度惡心（50-60%），嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。
所有研究中均報告有浮腫和水潴留，發生率分別為47-59%和7-13%，其中嚴重者分別為1-3%和1-2%。大多數患者的浮腫表現為眶周和下肢浮腫。也有報告為胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的。
這些事件通?？刹捎脮和Ｊ褂帽酒?，用利尿劑或給予某些支持治療而緩解。個別患者情況嚴重，甚至威脅生命。有1例慢粒急變患者因并發胸水、充血性心力衰竭和腎功能衰竭的復雜臨床情況而死亡。這些不良反應的發生率與劑量有一定關系，多見于每天>600毫克時。
按系統器官分類及發生的頻度，將不只是發生于個別患者的不良反應羅列如下。
頻度的定義（CIOMS分類法）為：很常見：>10%，常見：>1% ≤10%，偶見：>0.1% ≤1%，罕見：>0.01% ≤0.1%，非常罕見≤0.01%。
全身性異常
很常見：周身浮腫（56%）、疲勞（15%）
常見：水潴留、發熱、疲勞、畏寒和體重增加
不常見：不適、出血
傳染病/感染
不常見：敗血癥、肺炎、單純皰疹、帶狀皰疹和上呼吸道感染
血液與淋巴系統異常
很常見：中性粒細胞減少（14%）、血小板減少（14%）和貧血（11%）
常見：發熱性中性粒細胞減少
不常見：全血細胞減少、骨髓抑制
代謝和營養失衡
常見：食欲不振
不常見：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風，低磷酸鹽血癥
罕見：高鉀血癥，低鈉血癥
精神異常
不常見：抑郁、焦慮、性欲降低
神經系統異常
很常見：頭痛（11%）
常見：頭暈、味覺障礙、感覺異常、失眠
不常見 ：腦溢血、暈厥、周圍神經病變、感覺減退、嗜唾、偏頭痛
記憶損害
罕見：腦水腫、顱內壓增高
眼異常
常見：結膜炎、流淚增多、視力模糊
不常見：眼刺激癥狀、結膜下出血、眼干、眶周浮腫。
罕見：黃斑水腫、視神經乳頭水腫、視網膜出血
耳和迷路異常
不常見：頭暈、耳鳴
心臟異常
不常見：心力衰竭、肺水腫、心動過速
血管異常
不常見：血腫、高血壓、低血壓、潮紅、四肢發冷
呼吸道、胸和縱隔異常
常見：鼻衄、呼吸困難
消化系統異常
很常見：惡心（51%）、嘔吐（25%）、腹瀉（25%）、消化不良（13%）、腹痛（14%）
常見：腹脹、脹氣、便秘、胃食道反流、口腔潰瘍
不常見：胃腸道出血、黑便、腹水、胃潰瘍、胃炎、嗝逆、口干
罕見：結腸炎
肝膽系統異常
常見：肝酶升高
不常見：黃疸、肝炎、高膽紅質血癥
罕見：肝衰竭
皮膚和皮下組織異常
很常見：周身浮腫（32%）、皮炎/濕疹/皮疹（26%）
常見：顏面浮腫、眶周浮腫、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥、毛發稀少、盜汗
不常見：瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過敏反應、紫癜、脫發、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎和大皰疹
罕見：血管神經性水腫、小皰疹、Steven-Johnson綜合征
骨骼肌、結締組織和骨異常
很常見：肌痙攣、疼痛性肌痙攣（36%）、骨骼肌肉痛（14%）
常見：關節腫脹
不常見 ：坐骨神經痛、關節肌肉僵硬
腎和泌尿系統異常
不常見：腎衰、腎區痛、尿頻、血尿
生殖系和乳房異常
不常見：男性乳房女性化、乳房腫大、陰囊水腫、月經過多、乳頭疼痛、性功能障礙
研究中的檢查
不常見：體重減輕
實驗室檢查異常
所有研究均報告有血細胞減少，尤其是中性粒細胞和血小板減少，以>750毫克/日的大劑量時發生率為高（I期研究），然而血細胞減少的發生率也明顯取決于病期，3或4度的中性粒細胞減少（ANC<1.0×109/L）和血小板減少（<50×109/L），在急變期和加速期發生率分別為58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分別只有14%和7%，前者為后者的2-3倍。4度中性粒細胞減少（ANC<0.5×109/L）和血小板減少（<10×109/L）發生率分別只有2%和1%。中性粒細胞和血小板減少發生的中位數持續時間分別為2-3周和3-4周。對于這類事件，一般情況下可通過降低劑量或暫停用藥而緩解，僅少數病例需為此而長期停藥。
嚴重的轉氨酶或膽紅質升高少見（<4%病例），常需減量或停藥（中位數持續時間約為一周），只有不到0.5%患者由此而長期停藥。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭，但該例患者尚不能排除大劑量對乙酰氨基酚與本品的藥物相互反應的結果（見藥物相互作用）。
偶見血堿性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脫氫酶升高。
【格列衛生產廠家】
Novartis Pharma Stein AG, Switzerland
格列衛（伊馬替尼）競爭性抑制三磷酸腺苷（ATP)與胸苷激酶（TK)受體如KIT的結合位點，阻滯TK磷酸化，從而抑制信號傳導，并可抑制與激酶活性相關的KIT突變（引起KIT受體活化）和野生型的KIT。其作用靶位主要有3種：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生長因子（PDGF)受體。格列衛可通過功能獲得性KIT突變引起不依賴干細胞因子的激活作用來減少來自GIST的細胞系（GIST882)的激酶磷酸化，當濃度達到1umol/L時，可完全抑制激酶磷酸化。
