阿法替尼為不可逆轉的ErbB家族阻斷劑，能抑壓信息傳導和阻隔與癌細胞生長和分裂相關的主要通道。由于通過ErbB家族信息傳導機制可由多個同二聚體跟異二聚體引發，所以同時抑制多個ErbB家族成員(如EGFR,HER2,ErbB3及ErbB4)，能較有效地中斷下游信息傳導。

  于癌細胞中，ErbB家族的運作經常失調。當控制細胞生長機制的因子過度表現或運作異常，有機會引發各種實質固態腫瘤。受體過度表現會刺激細胞內部信息傳導超越正常水平，引致不受控的腫瘤細胞增長、遷移和轉移及抑制其凋亡。引發以上細胞信息傳導異常的情況有以下各種不機制﹕受體變異(例如﹕肺癌腫瘤EGFR變異)、受體過度表現(例如﹕乳癌腫瘤HER2過度表現)或配體(ligand)過度表現。

商品名稱:Gilotrif

通用名稱:阿法替尼

英文名稱:afatinib

漢語拼音：AFatinipian

【適應癥】適用于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者。

【用法用量】GILOTRIF的推薦劑量是40mg口服每天1次直至疾病進展或患者無較長耐受。在餐前至少1小時或餐后2小時服用GILOTRIF。

【不良反應】最常見的毒副作用是腹瀉、阿法替尼價格療效皮疹、惡心、高血壓、厭食無癥狀的QT間期延長和蛋白尿。隨著劑量增加,可能出現低磷酸鹽血癥、毛囊炎、轉氨酶升高、非特異性腸梗阻、血小板減小、充血性心衰、深靜脈血栓、肺栓塞等。最常見的劑量限制性毒性(DLTs)是腹瀉、高血壓和皮疹。

【注意事項】

（1）腹瀉：腹瀉可能導致脫水和腎衰。阿法替尼規格對嚴重和對抗腹瀉藥物無反應延長腹瀉不給GILOTRIF。

（2）大皰和剝脫性皮膚疾?。喊⒎ㄌ婺崞f明書0.15%患者中生嚴重大皰，起泡，和去角質病變。對威脅生命的皮膚反應終止藥物。對嚴重和延長皮膚反應不給GILOTRIF。

（3）間質性肺病(ILD)：在1.5%患者發生。對肺癥狀急性發作或惡化不給GILOTRIF。如被診斷ILD終止GILOTRIF。

（4）肝毒性：在0.18%患者中發生致命性肝損傷。用定期肝檢驗監視。對肝檢驗嚴重或惡化不給或終止GILOTRIF。

（5）角膜炎：在0.8%患者中發生。

（6）胚胎胎兒毒性：可致胎兒危害。勸告女性對胎兒潛在危害和使用高效避孕。

【規格】40mg*28片/盒

2藥效及藥代動力學編輯

阿法替尼是一種口服藥物，是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。Ⅱb/Ⅲ期隨機研究表明，與安慰劑+最佳支持治療相比，阿法替尼+最佳支持治療治療既往一二線化療及EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌患者，未改善患者總生存，但顯著改善了無進展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一項研究（LUX-LUNG2）結果顯示，伴有常見EGFR突變類型的大多數（61%）患者接受阿法替尼治療后，腫瘤顯著縮小、腫瘤進展時間較晚、生存期較長。這些結果初步證實阿法替尼是比較有前途的靶向藥物。

它是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼及吉非替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，單抑制EGFR，BIBW2992同時抑制EGFR和HER-2兩種受體。英國倫敦蓋伊醫院皇家醫學院JamesSr等對各種實體瘤病人中進行了研究，Ⅰ期臨床研究顯示具有EGFR突變的NSCLC患者可獲得令人鼓舞的結果，20%的患者得到持續性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例顯示EGFR第19外顯子的缺失，該突變類型多見于女性、非吸煙者和腺癌患者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期臨床研究顯示，具有EGFR突變的NSCLC患者，對第一代酪氨酸激酶抑制劑耐藥時，BIBW2992仍對其有抗瘤活性的潛力。因其是唯一對EGFR和HER2具有非可逆性雙重抑制作用。鑒于前期臨床研究中的出色數據，該藥在2008年2月15日通過美國FDA的快速審批通道。目前即將進行一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗，研究BIBW2992應用于既往表皮生長因子受體抑制劑治療失敗后的NSCLC，這將為NSCLC患者帶來一種可能性。

3作用機制編輯

阿法替尼為不可逆轉的ErbB家族阻斷劑，能抑壓信息傳導和阻隔與癌細胞生長和分裂相關的主要通道。由于通過ErbB家族信息傳導機制可由多個同二聚體跟異二聚體引發，所以同時抑制多個ErbB家族成員(如EGFR,HER2,ErbB3及ErbB4)，能較有效地中斷下游信息傳導。[1]

于癌細胞中，ErbB家族的運作經常失調。當控制細胞生長機制的因子過度表現或運作異常，有機會引發各種實質固態腫瘤。受體過度表現會刺激細胞內部信息傳導超越正常水平，引致不受控的腫瘤細胞增長、遷移和轉移及抑制其凋亡。引發以上細胞信息傳導異常的情況有以下各種不機制﹕受體變異(例如﹕肺癌腫瘤EGFR變異)、受體過度表現(例如﹕乳癌腫瘤HER2過度表現)或配體(ligand)過度表現。[1]

4審批和使用編輯

基于在臨床研究的取得突破性療效結果，阿法替尼早前被納入美國食品及藥物管理局（FDA）優先審核流程。FDA優先審核流程將為那些安全、有效、尚無滿意的替代治療選擇、而且相較于目前上市的產品具有顯著改善優勢的藥物提供快速審核的通道，以加快提供突破性的藥物予有需要的患者。

阿法替尼于2013年7月12日獲美國食品及藥物管理局（FDA）核準上市，作為新型一線治療藥物，應用于通過經FDA批準的檢測方法檢出存在表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失突變或外顯子21（L858R）替代突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。[1]

歐盟藥物管理機構（EuropeanMedicinesAgency）亦于2013年7月25日核準“阿法替尼”用于醫治因表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。[1]

中國臺灣地區行政院衛生署食品藥物管理局（TFDA）亦早于2013年5月17日搶先核準阿法替尼藥物上市。[1]

5主要研究發展編輯

肺癌

LUX-Lung臨床研究計劃，現正探討阿法替尼用于中晚期非小細胞肺癌患者的療效。兩個關鍵性的第三期研究﹕LUX-Lung3(n=345)和LUX-Lung6(n=364)為至今最大、最有力和最貫徹始終的臨床注冊研究計劃，針對因EGFR突變而導致的晚期非小細胞肺癌。于2013年，LUX-Lung3研究結果在臨床腫瘤學雜志(JournalofClinicalOntology)刊出，而LUX-Lung6研究結果則在美國臨床腫瘤學會(ASCO)周年會議上發表。

美國臨床腫瘤醫學會（ASCO）官方年會發表的數據證明，病人經過嶄新試驗性化合物阿法替尼治療后長達一年時間，其腫瘤才恢復生長，相反那些接受化學治療(吉西他濱gemcitabine/順鉑cisplatin)的病人，不到六個月后腫瘤便復發。經過獨立審查的腫瘤評估數據顯示，阿法替尼的無疾病惡化存活期(PFS)是11個月，相比化療的PFS只有5.6個月更為優勝。此外，接受阿法替尼治療的病人，接近一半(47%)于療程一年后依然生存而且病情無惡化，而接受化療的病人卻只有2%維持這個狀況。[1]

作為LUX-Lung臨床研究計劃一部分，現時其有八項研究同時進行中，研究項目的設計皆以分析“亞法替尼”在中晚期非小細胞肺癌各種環境的療效（包括出現EGFR突變的非小細胞肺癌患者和持續患病的患者）為目標。[1]

其他癌癥

阿法替尼亦被選作多種腫瘤類別研究用途，現正進行頭頸癌等的晚期臨床試驗。

  阿法替尼是一種口服藥物，是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。Ⅱb/Ⅲ期隨機研究表明，與安慰劑+最佳支持治療相比，阿法替尼+最佳支持治療治療既往一二線化療及EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌患者，未改善患者總生存，但顯著改善了無進展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一項研究（LUX-LUNG2）結果顯示，伴有常見EGFR突變類型的大多數（61%）患者接受阿法替尼治療后，腫瘤顯著縮小、腫瘤進展時間較晚、生存期較長。這些結果初步證實阿法替尼是比較有前途的靶向藥物。

  它是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼及吉非替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，單抑制EGFR，BIBW2992同時抑制EGFR和HER-2兩種受體。英國倫敦蓋伊醫院皇家醫學院JamesSr等對各種實體瘤病人中進行了研究，Ⅰ期臨床研究顯示具有EGFR突變的NSCLC患者可獲得令人鼓舞的結果，20%的患者得到持續性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例顯示EGFR第19外顯子的缺失，該突變類型多見于女性、非吸煙者和腺癌患者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期臨床研究顯示，具有EGFR突變的NSCLC患者，對第一代酪氨酸激酶抑制劑耐藥時，BIBW2992仍對其有抗瘤活性的潛力。因其是唯一對EGFR和HER2具有非可逆性雙重抑制作用。鑒于前期臨床研究中的出色數據，該藥在2008年2月15日通過美國FDA的快速審批通道。目前即將進行一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗，研究BIBW2992應用于既往表皮生長因子受體抑制劑治療失敗后的NSCLC，這將為NSCLC患者帶來一種可能性。