魏則西逝世一周年 詳解腫瘤免疫細胞治療

　　魏則西逝世一周年

　　雖然國家衛計委三令五申，但是曾令舉國憤怒、魏則西含恨九泉的過時腫瘤免疫細胞治療（CIK、DC-CIK等）并未徹底銷聲匿跡，而是轉為地下活動、暗潮洶涌，過去的一年里，蘿卜醫生不止一次遇到上當受騙的病友。前陣子又有好事者發函向國家衛計委詢問：該類治療到底是否合法、是否有效、是否可行？

　　下面詳談腫瘤免疫治療最新進展

　　1.JEM:新研究為腫瘤免疫治療抗體開發找到新靶標

　　最近，來自法國蒙特利爾臨床研究所的一個研究團隊對一類免疫細胞進行深入研究,發現一條可以促進腫瘤免疫治療方法開發的新機制。

　　DNAM-1蛋白是NK細胞表面的一個受體，在正常情況下它能夠與NK細胞表面的TIGIT受體競爭結合癌細胞，如果TIGIT受體與癌細胞發生結合就會降低NK細胞的殺傷效率。

　　這項最新研究表明抗TIGIT抗體或將作為腫瘤免疫治療的新方法發揮重要作用，這類抗體能夠增強DNAM-1蛋白的功能，進一步增強NK細胞摧毀腫瘤細胞的能力。研究人員表示上述機制將為下一代癌癥治療方法的開發帶來重大影響。

　　2.基因編輯技術&免疫療法挽救淋巴癌晚期小女孩的生命

　　倫敦一個淋巴癌晚期的的嬰兒經過一項新型的癌癥治療后發生了振奮人心的變化：病情開始好轉。該治療方案大致是利用基因修飾過的成熟T細胞進行癌細胞的殺傷。

　　這個11月大的小女孩此前已經接受了各種各樣的治療方法，她的免疫系統已經接近癱瘓，因此，癌癥學家很難從她體內分離T細胞進行個體化抗癌治療。當小女孩家人希望快要破滅的時候，GOSH的凍存庫給予了她們新的希望。他們此前曾接受了一家位于巴黎的叫做Cellectis的生物公司生產的基因修飾后T細胞，這些T細胞來源于一個健康的美國人，其中有兩個基因被插入，有另外兩個基因被切除。雖然最終的試驗并未完成，醫生們還是索取了一份用于小女孩的治療。

　　在治療后的幾周內，小女孩的情況出現明顯好轉，3個月之后，她再次接受了骨髓移植。這一系列的治療使得小女孩目前的情況良好。雖然醫生們都認為現在說她已經被治愈還為時尚早，但他們對這一結果充滿希望。

　　3.Science：腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果！

　　檢查點抑制劑是能夠喚醒免疫系統抵抗腫瘤的新型藥物，對癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結果表明該類藥物對一部分病人并沒有效果。最近兩篇研究文章對此內在的機理進行了闡釋。作者們認為這部分病人體內的微生物種群存在異常，因而不能正常地產生免疫反應。

　　Ipilimumab經常能夠引發潰瘍（一類腸道炎癥），并引起腸道內一部分細菌的死亡。這一副作用暗示Ipilimumab的藥效可能與腸道的微生物有很大關系。之后的實驗證明了免疫檢查點抑制劑對于患有癌癥且腸道微生物缺失小鼠治療效果并不明顯。

　　同時，來自芝加哥大學的免疫學家ThomasGajewski得到了相似的結論。他發現兩株來源不同的同一品系小鼠產生了不同的表型：來自于JacksonLaboratory的小鼠體內黑色素瘤的生長速度明顯慢于來自TaconicFarms的小鼠。額將它們共同飼養之后這一差異便消失了。由此，他們認為是腸道呢IDE微生物種群的差異影響了腫瘤的生長。

　　這項新發現“打開了癌癥治療的新大門，也許未來人們可以通飼喂特定的菌株達到提高癌癥治療效果的目的”。

　　4.NatureMedicine:免疫療法帶來治愈血癌新希望

　　近年來，免疫療法逐漸成為治療癌癥的一種重要方法。NatureMedicine雜志發表了利用免疫療法有效治療癌癥的最新成果。病人自身的免疫細胞經過基因水平的處理后，可以靶向進攻癌細胞。

　　在這項臨床實驗中，20位癌癥病人先接受了自身干細胞移植，之后再被注入數量大約為2.4x109的被修飾過的自身的T細胞。具體來說，這些T細胞表達了親和性增強的T細胞受體，可以識別腫瘤抗原NY-ESO-1和LAGE-1。高達60%的晚期骨髓瘤患者中表達這兩種抗原，這兩種抗原被認為與腫瘤細胞增殖相關。研究者在其中16位病人身上觀察到明顯的臨床效果?？茖W家們發現T細胞療法有著較好的耐受性，而且被基因修飾過的免疫細胞到達了骨髓瘤比較集中的骨髓部分，治療效果持續的時間也較長。腫瘤的復發往往和T細胞的減少有關。

　　研究結果顯示出這些T細胞的安全性和治療多發性骨髓瘤的巨大潛力。

　　5.Nature新研究找到增強癌癥免疫治療的新策略

　　最近，由美國密歇根大學的科學家們領導的一項研究揭示了對免疫治療藥物產生抵抗的腫瘤其內部所發生的分子變化。相關研究結果發表在國際學術期刊Nature上。

　　在這項研究中研究人員對人類和小鼠卵巢癌模型進行了研究，他們用表觀遺傳藥物對癌癥模型進行處理，結果發現腫瘤內部的T細胞數目出現增加。他們還在他們的模型中觀察到表觀遺傳藥物能夠增強PD-L1阻斷藥物的抗腫瘤效應。

　　該研究團隊最早在人類癌癥微環境的樹突細胞中證明了PD-L1的表達，調控以及功能性阻斷效果。研究人員表示，如果能夠對表觀遺傳機制進行重編程，免疫療法或許會適用于更多病人。

　　6.Science:新研究為癌癥免疫治療開辟新道路

　　近日，來自美國丹娜法伯癌癥研究所的科學家們在著名國際學術期刊science上發表了一項最新研究進展，他們將腫瘤在免疫系統中最好的“朋友”變成了它們最大的“敵人”。這一發現將對癌癥免疫治療方法提供重要啟示。

　　文章作者HarveyCantor說道：“我們的研究結果為基于免疫系統的癌癥治療方法提供了新的策略，通過靶向細胞內限制免疫細胞對癌細胞產生應答的信號途徑，我們就可以將其變為癌細胞殺手。而如何開發觸發這一變化的抗體和小分子藥物是我們仍然面臨的挑戰?！?

　　文章作者表示，他們下一步將著重篩選能夠成功靶向Helios或Helios途徑中的其他基因的抗體或小分子藥物。

　　7.Cell：阿司匹林為腫瘤免疫治療添動力

　　根據一項發表在著名國際學術期刊cell上的最新研究，在進行腫瘤免疫治療的同時服用阿司匹林可以大大提高治療效果。

　　阿司匹林是COX抑制劑的一種，這種藥物能夠抑制PGE2的合成達到重新喚醒免疫系統的效果。因此與單獨使用免疫療法相比，將免疫治療方法與阿司匹林或其他COX抑制劑聯合使用能夠大大減緩小鼠體內大腸癌或黑色素瘤的生長。

　　在病人進行免疫治療的同時給予類似阿司匹林的COX抑制劑能夠為病人帶來更多的潛在獲益，雖然這項研究只是一些初步工作，但是這仍然提示通過藥物聯用可以使得癌癥免疫治療更加有效，并可能為病人的生命帶來巨大改變。

　　8.PNAS:“神奇”抗體將癌細胞變為殺傷性免疫細胞使其自相殘殺

　　近日，來自美國斯克利普斯研究所的研究人員發現一種將白血病細胞變成殺傷性免疫細胞的新方法。

　　研究人員在抗體篩選過程中非常幸運地發現了一種抗體對急性髓系白血病細胞具有非常顯著的作用。

　　這種抗體能夠選擇性激活急性髓系白血病細胞的TPO受體，并且作用非常強大。將這種抗體用于處理急性髓系白血病細胞可以將其誘導為樹突細胞，樹突細胞是組成免疫系統的一種重要細胞。

　　研究人員還發現延長抗體處理時間，并在特定培養條件下，這種樹突細胞會進一步變化，變為類似自然殺傷細胞的細胞類型。并且這些NK細胞還表現出“自相殘殺”的特性，而與其無關的乳腺癌細胞并不會受到這些NK細胞的強力攻擊。

　　這一重大發現將促進針對白血病以及其他癌癥的免疫治療方法的開發。

　　9.Naturemedcine：CD47是癌癥免疫檢查點療法的新型靶點

　　CD47主要表達于癌細胞表面，通常被認為是癌細胞免于宿主免疫系統攻擊的保護性受體。最近一項研究表明T細胞與樹突狀細胞（DC）可以通過CD47阻斷效應發揮抗腫瘤的效應。

　　來自芝加哥大學的MengMichelleXu研究組報道了CD47阻斷療法中，CD8+T細胞與DC的抗癌效應。他們提供證據證明在CD47被阻斷后，DC的激活與T細胞的priming也隨之激活。利用自體小鼠癌癥模型，Xu等人證明了CD47阻斷的抗癌效應最終是由CD8+T細胞完成的。

　　通過體內與體外實驗，作者們發現這一抗原呈遞效應主要由樹突狀細胞參與，而且主要依賴于DC內部的DNA感受分子元件-STING，而非傳統的模式識別受體TOLL，以及MyD88。

　　由于CD47廣泛表達于腫瘤組織與正常組織表面，因此需要謹慎的設計保證其在殺傷腫瘤的同時不威脅正常細胞的安全。另外還需要考慮的問題是它的安全有效性，比如CD47阻斷劑能否順利到達腫瘤微環境中發揮作用。

　　10.Naturecommu：線粒體在腫瘤免疫殺傷中的新作用

　　近日，來自美國斯克里普斯研究所的研究人員在國際學術期刊naturecommunication上發表了一項最新研究進展，他們發現參與細胞死亡的一個酶具有新功能。這項研究證明了這種叫做RIPK3的酶如何在細胞線粒體與免疫系統之間進行信號傳遞。

　　在這項新研究中，研究人員利用RIPK3缺失小鼠對RIPK3的功能進行了進一步研究，他們發現RIPK3能夠調節自然殺傷T細胞（NKT）的激活，NKT細胞在自身免疫性疾病的發展以及對腫瘤細胞的摧毀過程中發揮著雙重作用。RIPK3并不會直接引起壞死性凋亡，它能夠調節一種線粒體酶（PGAM5）的活性進而觸發NKT細胞內炎癥性細胞因子的表達。

　　研究人員指出，就他們所知這是第一項發現線粒體與NKT細胞功能之間信號通路的研究，理解這一途徑或有助于開發調節NKT細胞使其攻擊腫瘤的新方法。

　　文章來源：生物谷