創造歷史! 免疫治療首次取得晚期肝癌一線治療成功, 患者1年生存率達67.2%

  腫瘤免疫治療，邁出了對中國患者意義非凡的一步。

  在北京時間今天凌晨發表的最新一期《新英格蘭醫學雜志》上，臨床III期試驗IMbrave150的完整數據正式公布：PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab），聯合抗血管生成藥貝伐珠單抗，取得了晚期肝癌一線治療的成功。

  與目前的標準治療索拉非尼相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗T+A的免疫聯合治療方案，顯著延長了患者總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）兩項數據，患者的12個月生存率提高到67.2%，更是突破了肝癌治療十多年來的瓶頸[1]！

  T+A方案的成功意義之大，還真的很難用一個詞去概括。也是，如果不細講中國肝癌患者之多、肝癌治療之難、IMbrave150試驗數據之精彩，又怎么能體現免疫治療邁出這一步的價值呢？

  “大魔頭”之威

  “肝癌大國”，對中國而言是一個沉甸甸的名號。

  根據世衛組織2018年發布的全球癌癥統計報告（Globocan2018），中國每年新發的肝癌達到39.3萬例，死亡病例則有36.9萬例，這兩個數字不僅讓肝癌在中國位居惡性腫瘤發病率第四、死亡數第二，更是占到了全球肝癌的50%以上[2-3]。

  中國的肝癌發病率如此之高，主要與病毒性肝炎有關，其中乙肝相關的肝癌，占到全部肝癌的65%以上[3]。此外致癌物黃曲霉素、飲酒導致的酒精肝、肥胖相關的脂肪肝這些，也都是肝癌發病的危險因素。

  然而發病率高，還只是肝癌在中國棘手的原因之一，另一大原因就是患者的生存率低。中國肝癌患者的5年生存率，目前只有約12%，在所有常見癌癥中排名倒數第二，僅僅高于胰腺癌[4]，患者生存期也在肝癌整體高發的東亞墊底[5]。

  如此之低的生存率，很大程度是因為中國還缺少有效的肝癌篩查體系，50%以上的肝癌患者確診時就已是晚期[6]。任何癌癥，到了晚期都不好治。

  而晚期肝癌，偏偏又是出了名的一顆“銅豌豆”，對系統性的放化療是“軟硬不吃”，沒有任何一種方案能得到權威指南的推薦。目前臨床的治療基本以介入治療和多靶點TKI藥物為主，但效果比較局限，患者的中位生存期只有一年左右[7]。

  雖然臨床上有時候會放寬晚期肝癌的手術指征，但治療仍然很難實現效果的飛躍

  至于長期生存甚至治愈，靠目前的手段太難實現了?；颊呷绱酥?，對新療法的需求又很迫切，也難怪在很多癌癥中所向披靡的PD-1/L1抑制劑們，會被寄予厚望了。

  然而面對肝癌這個“大魔頭”，免疫治療一開始卻在對決中吃了點小虧，這又是怎么一回事呢？

  聯合，才能實現飛躍

  免疫檢查點抑制劑給免疫系統松綁，攻擊腫瘤的作用機制，現在都算是常識了，但此前幾種PD-1抑制劑，在一線和二線單藥治療的臨床III期試驗卻相繼失利。

  這與肝癌很強的免疫抑制環境有關。腫瘤微環境整體呈現的特點，是缺血缺氧pH低，癌細胞可以在這種環境中如魚得水，但對于免疫細胞和正常細胞來說，這無異于一片難以生存的絕地，肝癌常合并的肝臟炎癥，更加劇了這一點。

  不過免疫檢查點抑制劑，也不是一定非要單槍匹馬作戰，現在的發展大方向，已經是聯合治療為主了。目前免疫聯合治療的方向主要有：雙免疫檢查點抑制劑聯合、免疫檢查點聯合放化療、免疫檢查點聯合抗血管生成藥物等。

  而其中在破解肝癌的免疫抑制環境上，免疫+抗血管方案的機制可是被寄予厚望的，因為腫瘤大量的新生血管，正是導致免疫抑制的重要原因。比如說，新生血管的結構特殊、容易滲漏，使抗癌藥物和免疫細胞很難抵達腫瘤部位。

  而就算免疫細胞能夠浸潤進腫瘤，缺氧和酸性微環境，也會顯著抑制它們的戰斗力。而且介導新生血管生成的VEGF等分子，還可以通過激活免疫抑制細胞等途徑，抑制免疫應答[8]。

  VEGF正是許多抗血管生成藥物的作用位點，所以早就有人提出用靶向治療使“血管正?；?，改善免疫治療的效果。再加上在肝癌治療中的豐富使用經驗，免疫+抗血管治療方案出現得順理成章。

  而且近年來的研究還顯示，免疫治療激活的抗腫瘤免疫應答，本身就能起到一定的血管正?；饔?，而且可以通過正反饋通路不斷放大這種效果，所以免疫檢查點抑制劑和抗血管生成藥物，其實是互幫互助的[9-10]。

  總而言之，免疫+抗血管聯合治療，就是要創造最有利于免疫細胞發揮的環境。分析顯示，與貝伐珠單抗單獨使用相比，T+A方案治療可以增加CD8+T細胞對腫瘤的浸潤，同時使癌細胞暴露更多的新抗原，顯著提升了治療的客觀緩解率[11]。

  在肝癌中進行的早期試驗GO30140結果顯示，T+A方案一線治療不可切除肝癌患者的客觀緩解率為36%，其中有12%是完全緩解，患者的中位生存期達到17.1個月，12個月生存率高達63%[12]。

  早期數據就這么漂亮，也難怪IMbrave150試驗的結果被無數人翹首以待了，這次登頂NEJM，T+A方案到底交出了怎樣的答卷呢？

  創造歷史

  在評價一項臨床試驗的結果之前，設計的介紹也必不可少。IMbrave150試驗也是一項跨國多中心的III期試驗，總共入組了501名患者，按照2：1的比例分配到T+A免疫聯合治療組和索拉非尼單藥治療組。

  T+A聯合治療的給藥很簡便，在每個21天治療周期的第一天，靜脈注射阿替利珠單抗和貝伐珠單抗就可以了，而索拉非尼則是要每天口服。試驗的主要終點自然是總體生存期（OS），此外還有無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等。

  IMbrave150試驗的初步結果，最早公布在了2019年的歐洲腫瘤內科學會亞洲大會（ESMOAsia）上。當時的初步數據顯示，與目前一線治療的標準方案索拉非尼單藥相比，T+A方案使患者死亡風險相對下降了42%[13]。

  在疾病進展風險方面，T+A治療的數據也差不多，患者的中位無進展生存期（PFS）從4.3個月提升到了6.8個月。而且值得注意的是，T+A方案顯著延緩了患者報告生活質量因病惡化（TTD）的時間。

  而在本次NEJM正式刊發的論文中，揭曉了備受矚目的患者12個月生存率（12MonthOS%）數據：

  T+A免疫聯合治療組患者，12個月生存率達到67.2%。這一數據，也成功突破了不可切除肝癌一線治療生存期的瓶頸。

  預計緩解時間超過6個月的患者，在“T+A”組占87.6%，遠高于索拉非尼組的59.1%，體現了免疫治療“一旦緩解，就有望長效獲益”的特點。隨著后續更長期的隨訪數據成熟，相信免疫聯合治療在晚期肝癌上的持續獲益也會更明確。

  而在安全性數據上，T+A方案的表現也不錯，治療相關不良事件（AEs）的發生率，與索拉非尼單藥治療基本相當，不良事件的類型也與兩種藥物單獨使用時比較相似，可以用此前的經驗進行管理。

  此外今年初的歐洲肝臟研究協會（EASL）肝癌峰會上，IMbrave150試驗中國亞組的數據，也提示T+A可能會更適合中國患者的治療，這項分析中包括了194名中國患者，人數多，結論就有說服力。

  數據顯示[13]：在患者整體有著更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外轉移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種預后不良因素的狀態下，中國亞組患者OS的HR值為0.44，患者6個月生存率達到86.6%，意味著療效比試驗整體人群更出色！

  IMbrave150試驗的成功，可以說給肝癌的治療史翻開了全新的一頁，數據如此出色，這么說一點都不夸張。目前T+A方案一線治療肝癌的適應癥，也在通過多個快速審批通道交由FDA審批，有望成為全球首個獲批的肝癌一線免疫療法。

  我們常說的一句話，是堅持就有希望。表現如此出色的肝癌免疫治療，離走進中國也不遠了，堅持下去不放棄，才能等到TA的沖鋒號啊。

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