卵巢癌領域：免疫療法屢受挫，恰是PARP的機會

  PD-(L)1再受挫

  免疫療法幾乎已滲透到腫瘤學的各種癌癥類型，但其對卵巢癌似乎仍然束手無策。羅氏7月13日發布公告：其Tecentriq（atezolizumab，阿特珠單抗）在卵巢癌的一線（1L）治療關鍵試驗中遭遇失敗。

  IMagyn050Ⅲ期研究表明，在Avastin（bevacizumab，貝伐單抗），紫杉醇和卡鉑組合中加入Tecentriq（atezolizumab），用于一線治療新診斷的晚期卵巢癌女性，并未達到無進展生存（PFS）的主要終點。重要的安全數據表明，Tecentriq與Avastin，紫杉醇和卡鉑聯合使用的安全性與原組合的已知安全性一致。

  Tecentriq成為繼輝瑞/德國默克的Bavencio（avelumab，阿維魯單抗）之后的第二種抗PD-（L）1藥物在這種癌癥類型研究中遭遇重大敗北。

  不過，目前還有幾項類似作用機制的藥物——抗PD-（L）1在各種一線應用場景的大型III期試驗中繼續進行研究，包括Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）、Imfinzi（durvalumab，度伐利尤單抗）和Opdivo（nivolumab，納武單抗）。

  隨著Tecentriq的失敗，對于羅氏試圖使Avastin成為免疫療法組合的骨干用于治療卵巢癌的生命周期管理計劃，無疑是一個壞消息。

  然而，Avastin在卵巢癌中的使用尚存在爭議：主要是PFS并不比化療藥物具有優勢。該藥物在美國的標簽顯示Avastin沒有明顯的總體生存優勢。在去年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，由學術機構贊助的GOG-0218研究表明，與單獨使用化學療法相比，Avastin并未帶來整體生存益處。

  與此同時，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）將會重塑卵巢癌市場，阿瓦斯汀在該領域中的作用也會隨之改變。

  PARP機會來了

  目前，美國食品藥品管理局（FDA）共批準了4種PARP抑制劑，包括阿斯利康的Lynparza（olaparib，奧拉帕尼），CLOVISONCOLOGY的Rubraca（rucaparib，魯卡帕尼），TESARO（已被葛蘭素史克收購）/默沙東的Zejula（niraparib，尼拉帕尼）和輝瑞的Talzenna（talazoparib，他唑來膦），除Talzenna外，其他3種PARP抑制劑都有卵巢癌適應癥獲得批準。

  阿斯利康的Lynparza和葛蘭素史克的Zejula這兩種PARP抑制劑已經動搖了卵巢癌市場，并且似乎已經成為某些基因突變患者亞組的治療標準。因此，對于免疫療法開發公司而言，將PD-（L）1阻斷作為PARP抑制的一部分而不是作為Avastin組合，可能更有意義。

  實際上，默沙東的Keytruda和阿斯利康的Imfinzi聯合用于一線卵巢癌的III期試驗中，這是作為一線藥物組合的一部分或用于后續維護。百時美施貴寶的Opdivo在Athena研究中，聯合或未聯合Clovis的PARP抑制劑Rubraca。

  羅氏公司也正在進行一項小型的Ⅱ期研究以安全性為主要終點，對復發患者進行Tecentriq和Rubraca聯合應用的測試，并于今年公布結果。而另一項關鍵性研究尚未開始。

  盡管如此，Tecentriq并不是第一個在卵巢癌中失敗的PD-（L）1抑制劑。去年，輝瑞/默克（MerckKGaA）的Bavencio在JavelinOvarian100試驗中失敗，該試驗的中期分析顯示，在PFS方面，與化療組合未能擊敗化學療法。

  不久之后，這兩家公司終止了JavelinOvarianParp100的研究，該研究將輝瑞自己的Parp抑制劑Talzenna添加到聯合用藥研究中，并以Avastin/化療組合作為對照。在未經基因選擇的人群中，提前中止該試驗的主要原因是Bavencio在JavelinOvarian100中的失敗。

  Asco2020會議上公布早期小型不受控制的Keynote-100試驗中，Keytruda在二線至六線卵巢癌中顯示客觀緩解率（ORR）獲益適中。默沙東的希望現在寄托在Lynparza組合中，但其Keylynk-100研究將不會產生數年的數據。

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