泛KRAS、BRAF新藥臨床數據出爐 RAF-MEK雙抑制有望治療1/3腫瘤

  MAPK途徑參與細胞的生長、發育、分化、凋亡等一系列細胞生理活動，是人類惡性腫瘤中最常見的致癌途徑，與大約三分之一的實體瘤和一半多發性骨髓瘤相關。MAPK途徑的經典通路之一就是RAS-RAF-MEK-ERK通路，VS-6766（CH5126766）是一種RAF/MEK抑制劑，可通過形成穩定的RAF–MEK復合物來防止其被RAF磷酸化。近日，柳葉刀發布第一項評估RAF-MEK抑制劑間歇給藥方案對RAS-RAF-MEK途徑突變的實體瘤或多發性骨髓瘤患者的臨床活性。

  1/3腫瘤與MAPK有關

  藥物開發難以滿足臨床需求

  與大約三分之一的實體瘤和一半多發性骨髓瘤相關。RAS/RAF/MEK/ERK途徑是MAPK信號通路之一。

  Ras、Raf、MEK和ERK蛋白就是該通路中的關鍵因子，其中任何一個蛋白的功能異常都會導致嚴重的腫瘤疾病。

  RAS蛋白就是我們平時常說的小G蛋白，當它結合GTP后具有磷酸化活性，行使下游蛋白的激活功能。RAS是多種細胞信號轉導途徑中的關鍵組分，它的活性狀態對細胞的生長和分化具有重要影響。目前，在人類的癌癥發生過程中，主要有KRAS、HRAS和NRAS這三類RAS蛋白。突變導致的RAS蛋白永久性激活在所有人類癌癥中占據非常高的比例，故針對RAS的抑制劑是治療癌癥的有效藥物。

  目前臨床上雖然已有了一些MAPK通路蛋白的抑制劑，但是考慮到它們對KRAS突變腫瘤的低效能和非腫瘤/非突變選擇性療法潛在的細胞毒性，靶向MAPK通路的療法在KRAS突變腫瘤中仍是禁忌，所以亟需發展針對KRAS突變的具有腫瘤選擇性的療法。AMG510是第一種直接靶向KRASGly12Cys的藥物，并且已在KRASGly12Cys突變型非小細胞肺癌（NSCLC）中顯示出抗腫瘤活性。在RAF突變型惡性腫瘤中，BRAF和MEK的聯合抑制可改善BRAFV???（即Val600）突變型黑素瘤患者的總體生存率。7TripletBRAF，MEK和EGFR抑制也已顯示可改善BRAFV???E（Val600Glu）突變的結直腸癌的總體生存率?？傮w而言，實體瘤RAS-RAF-MEK途徑的靶向治療,除了BRAFV???或KRASGly12Cys，其他仍未得到滿足。

  VS-6766:RAS/RAF/MEK/ERK途徑的攔路虎

  VS-6766（CH5126766）是一種RAF/MEK抑制劑，可通過形成穩定的RAF–MEK復合物來防止其被RAF磷酸化。在臨床前試驗中，VS-6766和Defactinib聯用可更全面地抑制RAS和RAF突變腫瘤細胞。

  CH5126766的首次人體研究2期推薦劑量為每周連續給藥四天，每天2.7mg，四周為一個周期，盡管具有一定的臨床療效但不良反應較大。藥代動力學模擬每周兩次（星期一和星期四或星期二和星期五）或每周三次（星期一，星期三和星期五）可降低毒副作用又不降低抗腫瘤活性。柳葉刀發表得到第一項評估RAF-MEK抑制劑間歇給藥方案對RAS-RAF-MEK途徑突變的實體瘤或多發性骨髓瘤患者的臨床活性。

  這是一項單中心，開放標簽的1期劑量遞增和劑量擴展的籃子試驗，研究共納入58例18歲及以上的RAS–RAF–MEK途徑突變的、晚期或轉移性實體瘤或多發性骨髓瘤患者。包括51例實體瘤患者和7例多發性骨髓瘤患者。

  劑量遞增階段和劑量擴展階段分別納入29例患者。

  劑量遞增階段：患者每周兩次接受口服4.0mgCH5126766(周一和周四，或周二和周五)或每周3次4.0毫克（周一，周三和周五），7名患者接受4.0mgCH5126766每周三次，7例患者每周3次3.2mgCH5126766，8位患者每周兩次4.0mg，7名患者每周兩次4.0毫克。如果發生兩種或兩種以上的劑量限制性毒性,需要重新再6例患者中探索單次劑量3.2mg的作用。

  劑量擴展階段，實體腫瘤采用推薦的每周兩次接受口服4.0mgCH5126766。多發性骨髓瘤患者每周兩次接受口服4.0mgCH5126766，持續3周，然后停藥1周。

  劑量遞增隊列一名非小細胞肺癌患者未接受研究藥物，被排除在分析之外，28名患者中有3名（11％）發生了毒性反應。每周三次4.0mg劑量組一名患者發生短暫性雙側視網膜色素上皮脫離（RPED），并且在用藥一次后16小時內發生3級視力模糊，治療中斷24小時之后未復發，采用每周兩次2.4毫克重新治療。

  每周三次3.2mg劑量組有兩名患者出現劑量限制性毒性。一名患者在第三周出現了3級皮疹，一名患者并發3級肌酐磷酸激酶升高。每周兩次在4.0mgCH5126766的時間表中未觀察到劑量限制性毒性，將該劑量確定為推薦的2期劑量。

  劑量擴展階段：22例實體瘤患者給藥為每周兩次4.0mg，7例所發行骨髓瘤患者給藥方式為每周兩次4.0mg，給藥三周停一周。

  主要研究終點是確定推薦第2階段劑量，確定其安全性和毒性；次要研究終點是客觀緩解率。數據截止日期為2019年4月15日。

  ORR27%KRASG12V/G12A有效

  在第1部分的劑量遞增階段中，接受研究藥物的28位患者中有24位（86％）可評估其反應。一名（4％）HRASGly13Arg突變的腦轉移漿細胞癌患者接受推薦的第2階段劑量，由于毒性導致治療劑量中斷，數據截止時，患者已經獲得持續66周的PR。目前患者仍在接受治療。

  劑量擴展隊列中29例攜帶不同RAS或RAF突變患者中，有26例（90％）可評估療效，這些患者均無可能對KRASGly12Cys抑制劑產生應答的KRASGly12Cys突變?？傮w上，擴展研究中26名患者中有7名（27％[95％CI11.6–47.8]）達到PR。20例實體瘤患者中有6例（30％[11.9–54.3]）達到PR。10名NSCLC患者中有3名（30％[6.7–65.2]）達到PR。

  并且患者反映持續時間都在6個月以上。

  值得注意的是，其中一名患者有KRASGly12Val突變，一名患者患有KRASGly12Arg突變。目前臨床上的靶向KRAS的藥物主要針對KRASGly12Cys突變，對其他類型突變有效的藥物寥寥無幾。

  婦瘤ORR60%大腸癌、黑色素瘤或無效

  在劑量遞增研究中的5名婦科惡性腫瘤患者中，有3名（60％）達到PR。在這三例患者中，有一名KRASGly12Asp突變的漿液性卵巢癌患者，一名BRAFV???E突變的漿液性卵巢癌，另一名為KRASGly12Val突變型子宮內膜腺癌。三名患者均為鉑耐藥患者。剩下的兩名沒有客觀反應的婦科惡性腫瘤患者為KRASGly12Asp突變的透明細胞卵巢癌和KRASGly12Val突變的子宮肉瘤。兩名患有低度漿液性卵巢癌患者對MEK抑制劑都有持久的反應，后來又進展了。大腸癌或黑色素瘤患者均無客觀反應。在所有具有客觀反應的實體瘤患者中，全部六名患者在治療兩個周期后進行第一次再分期掃描時觀察到腫瘤縮小，在2-4個周期后確認部分緩解。這些患者中有5例的客觀反應時間超過6個月。

  在RAS/RAF突變的多發性骨髓瘤的7例患者中，有6例可評估。多發性骨髓瘤患者接受了嚴格的預處理，其中兩名患者進行了自體干細胞移植。6名患者中有1名（16％（7％[95％CI0.4–64.1]）部分緩解，持續30周的無進展。接受過五線先前治療的第二例患者在疾病穩定72周后仍繼續接受治療。

  每周兩次4.0mg安全性更好

  在2013年6月5日至2019年1月10日之間，共有58位患者，包括51例實體瘤患者和7例多發性骨髓瘤患者。在可評估安全性的57名患者中（在劑量遞增階段28名，劑量擴展階段29名），最常見的與治療相關的不良事件（即發生于≥30％的患者中）是皮膚毒性（50[88％]），肌酐磷酸激酶升高（42[74％]），視力障礙（25[44％]），腹瀉（23[40％]），疲勞（21[37％]）和外周水腫（18[32％]）。與治療相關的最常見的3-4級不良事件（發生在≥5％的患者中）是皮疹（11[19％]），肌酐磷酸激酶升高（6[11％]），低白蛋白血癥（6[11％]和疲勞（4[7％]）。57例患者中有5例（9％）患有嚴重的與治療相關的不良事件：1例（2％）RPED，2例（4％）肌酐磷酸激酶升高，1例（2％）皮疹，1例（2％）支氣管感染。

  接受每周兩次4.0mg治療的37例患者中，有16例（43％）患有3級或更嚴重的治療相關不良事件。57例患者中有22例（39％）發生率劑量減少。每周3次的4.0mg隊列中的4名患者，每周3次的3.2mg3例，毒性指導劑量中斷4例，劑量擴展的隊列11例。57名患者中有3名（5％）因不良事件而中止治療；一名（2％）患者因3級皮疹和肌酐磷酸激酶升高而停止治療，而兩名（4％）患者因3級皮疹而停止治療。這三名患者均為每周兩次3.2mg劑量組。開始治療的57位患者中有8位（14％）因疾病進展而死亡。沒有與治療相關死亡。

  總結

  總之，這是首個顯示出RAF–MEK雙抑制劑對RAS–RAF–MEK途徑突變的實體瘤或多發性骨髓瘤具有抗腫瘤活性的臨床試驗。

  根據臨床醫生的評估，CH5126766在推薦的階段2劑量為每周兩次4.0mg，耐受性良好。RPED和視力障礙與已報道的MEK抑制劑的不良反應一致。在接受CH5126766治療超過6個月的6例患者中，沒有長期的治療相關不良反應。如果發生眼部不良事件，需要進行更長的隨訪。

  此外，CH5126766在不同類型的癌癥中具有客觀反應率令人鼓舞，特別是在NSCLC，低度漿液性卵巢癌，子宮內膜腺癌，和多發性骨髓瘤的患者中。這些腫瘤RAS和RAF突變類型多樣，包括KRASGLy12Asp，KRASGly12Val，KRASGly12Arg，BRAFV???E和HRASGly12Arg。幾十年來，人們一直認為KRAS在治療上很難靶向，并且仍然沒有針對大多數RAS突變癌癥的有效靶向治療。在KRAS突變的情況下，已經進行了多種研究將MEK抑制劑與其他致癌途徑（例如PI3K–AKT–mTOR信號轉導）的抑制劑組合使用，但高毒性和低抗腫瘤活性并沒有大范圍在臨床應用，本研究中一例具有KRASGly12Val突變，一例KRASGly12Arg突變的患者均顯示出很好的臨床療效，表明CH5126766在治療KRAS方面具有很好的潛力。

  在一半以上的多發性骨髓瘤患者中可檢測到KRAS，NRAS和BRAF突變（盡管這些突變導致通路激活的比例尚不清楚），并且這些突變在復發或難治性患者中更常見。因此，RAS–RAF–MEK途徑是一種相關的治療方法。

  在多發性骨髓瘤患者亞組中，我們觀察到一名患者出現持久的PR，另一名患者出現持久的SD。據了解，該研究也是第一個評估RAF-MEK雙抑制劑對RAS/RAF突變多發性骨髓瘤作用的前瞻性研究。

  MEK抑制劑聯合治療目前已獲批用于治療BRAFV???E突變的黑色素瘤和BRAFV???E突變的結直腸癌。這些藥物均以連續給藥方案給藥，但很少有藥物在間歇給藥方案中表現出單藥活性。間歇給藥的CH5126766已顯示早期的臨床活性。CH5126766間歇給藥既可以作為RAS/RAF突變型腫瘤的單一藥物（例如KRAS突變型NSCLC（NCT03681483）），也可以與小分子抑制劑（例如FAK抑制劑）組合使用在KRAS突變型實體瘤中使用，如聯合defactinib（NCT03875820）或mTOR抑制劑依維莫司（NCT02407509）。

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