消化道癌癥和肺癌精準治療大放異彩

  近日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）如期發布了2021年抗癌進展報告（ReportonProgressAgainstCancer）。

  報告介紹了過去一年中最重要的癌癥臨床研究進展，包括靶向治療在多種消化道癌癥和肺癌的突破，多種組合抗癌療法的積極進展，難治性癌癥患者的全新治療選擇，同時提出了ASCO建議的重點研究方向。此外，今年的報告還特別呼吁了健康平等，以確保每個地方的每個癌癥患者都能受益于這些最新進展。

  年度進展：分子分析推動消化道癌癥診療

  消化道癌癥包括食道癌、胃癌、小腸癌、膽囊癌和膽道癌、胰腺癌、結直腸癌和肛門癌，占全球新發癌癥的26%，占所有癌癥相關死亡的35%。

  外科手術、放療和化療一直是消化道癌癥的主要治療手段，但效果有限。通過識別特定的基因突變、擴增或融合，表觀遺傳學特征，蛋白質表達等，醫生可以選擇與患者分子特征相匹配的高度特異性抗癌療法——這不僅為癌癥患者延長了生存期，同時最大程度地減少了不良反應。在過去的一年中，幾項重要進展推動消化道癌癥的精準治療更進一步。

  HER2抗體偶聯藥物提高胃癌和結直腸癌生存率：

  胃癌和胃食管癌患者中約20%為HER2陽性，曲妥珠單抗聯合化療是標準一線治療。HER2陽性患者治療耐藥后選擇少，創新抗體偶聯藥物Enhertu（trastuzumabderuxtecan）有望為這些患者帶來新的治療方法。2期試驗DESTINYGastric-01顯示，在HER2陽性胃癌和胃食管癌的二線治療中，接受Enhertu的患者51.3%對治療有反應，而化療組這一比例僅為14.3%；Enhert組患者的總生存期也更長（12.5個月vs8.4個月）。

  Enhertu也在HER2陽性結直腸癌患者中展現了希望。2期試驗DESTINY-CRC01中，經過兩種及以上治療方案后進展的表達HER2陽性轉移性結直腸癌患者，在接受Enhertu治療后近一半（45.3%）出現了客觀緩解。

  特定DNA突變轉移性結直腸癌迎來新療法：大約5%的轉移性結直腸癌患者的DNA突變屬于微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）。3期試驗KEYNOTE-177中期分析數據顯示，靶向PD-1的免疫檢查點抑制劑pembrolizumab將晚期MSI-H/dMMR結直腸癌患者的無進展生存期延長了一倍（中位時間16.5個月vs8.2個月）！2020年6月，美國FDA批準pembrolizumab用于不可切除或轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌患者的一線治療。

  癌癥預防

  阿司匹林對遺傳高風險癌癥的預防作用也入選了今年的ASCO報告。林奇（Lynch）綜合征是一種遺傳性疾病，與多種癌癥風險增加有關，其中，林奇綜合征患者的結直腸癌終生風險為20%-80%，而一般人群的風險為4%-5%。國際多中心試驗CAPP2經過近20年的隨訪，表明在林奇綜合征患者中，服用阿司匹林可將結直腸癌風險減半，而且這種預防效果可維持長達10-20年！

  靶向療法其他重要進展

  為早期癌癥患者提供靶向治療

  對于早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，術后含鉑化療是標準治療，但僅能將復發死亡風險降低約16%。ADAURA試驗中，II-IIIA期EGFR陽性NSCLC患者術后接受奧希替尼，相較于安慰劑將24個月無病生存率翻倍（90%vs44%），疾病復發或死亡的風險降低了83％。這項試驗有力支持了靶向療法用于早期癌癥。

  針對更多靶點的肺癌個體化治療

  抗體偶聯藥物Enhertu（trastuzumabderuxtecan）也在NSCLC中展現希望。約2％肺腺癌為HER2陽性。2期試驗DESTINY-Lung01中，61.9%的晚期HER2陽性NSCLC患者對Enhertu有反應，疾病進展中位時間為14個月。

  大約1%-2%的NSCLC患者攜帶RET基因融合。2020年，兩款RET抑制劑Retevmo（selpercatinib）和Gavreto（pralsetinib）獲得美國FDA批準，可用于治療攜帶RET基因融合的NSCLC患者。LIBRETTO-001試驗中，在105例既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性NSCLC成人患者中，selpercatinib帶來的總緩解率（ORR）為64%。ARROW試驗數據顯示，在87例既往接受過含鉑化療的患者中，接受pralsetinib治療的患者的總緩解率為57%。

  多種組合療法延長生存期

  HER2陽性乳腺癌患者中約一半會出現腦轉移，一旦轉移通常會在6-12個月內迅速進展。Tucatinib聯合標準療法（曲妥珠單抗和卡培他濱）帶來改變，顯著延遲HER2陽性乳腺癌患者腦轉移進程，相較于標準療法，三聯療法將腦轉移或死亡風險降低68%。這一組合療法也已獲得美國FDA批準。

  三陰性乳腺癌是乳腺癌中最“兇險”的亞型，在早期患者中預防進展一直是關鍵挑戰。在KEYNOTE522試驗中，免疫療法pembrolizumab聯合化療作為新輔助治療和輔助治療，改善了早期三陰性乳腺癌的預后，相較于僅化療顯著提高病理完全緩解率（64.8%vs51.2%）以及生存期。

  激素受體（HR）陽性，HER2陰性乳腺癌患者中，多達20%會在確診10年內復發。CDK4/6抑制劑愛博新（abemaciclib）已獲批用于晚期HR陽性/HER2陰性乳腺癌一線治療。在3期試驗monarchE中，abemaciclib聯用標準內分泌治療，還降低了高危早期HR陽性/HER2陰性乳腺癌的復發風險，相較于僅標準治療提高了2年無創無病生存率（92.2%vs88.7%）。

  靶向治療改善了具有特定突變NSCLC患者的治療，過去五年來，免疫療法進一步為缺乏特定突變的患者帶來希望。3期試驗CheckMate227顯示，在晚期NSCLC患者的一線治療中，與單獨化療相比，nivolumab和ipilimumab聯合治療都顯著提高了總生存期（PD-L1＞1%，17.1個月vs14.9個月；PD-L1＜1%，17.2個月vs12.2個月）。

  肝細胞癌也迎來十多年來首個獲批新療法。IMbrave150試驗中，與標準療法索拉非尼相比，Atezolizumab和bevacizumab聯用組患者的1年生存率更高（67.2%vs54.6%），患者死亡風險降低42%。疾病進展和死亡風險降低41%。這一組合療法也成為了肝癌首款一線免疫療法。

  此外，利妥昔單抗聯用化療顯著改善了成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤兒童的3年生存率（95.1%vs87.3%）。相較于阿扎胞苷單藥，阿扎胞苷聯用venetoclax可延長老年急性髓系白血?。ˋML）患者的生存期（14.7個月vs9.6個月）。

  幫助更多難治性癌癥患者延長生存期

  報告指出，今年的臨床研究進展中，也出現了越來越多用于難治性癌癥的療法。

  攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變的去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，PARP抑制劑奧拉帕利可使無進展生存期增加一倍（7.4個月vs3.6個月），總生存期也顯著延長（19.1個月vs14.7個月）。

  3期試驗初步證據表明，三種新型雄激素受體抑制劑enzalutamide、apalutamide和darolutamide提高了mCRPC患者患者的生存率。

  1期試驗BLOOM研究中，奧希替尼顯著減少了EGFR陽性NSCLC患者的罕見腦轉移（軟腦膜）進展，患者中位無進展生存期為8.6個月，中位總生存期達11個月。

  JAVELINBladder100試驗中，化療后使用免疫療法avelumab維持治療延長了晚期尿路上皮癌患者的生存期（21.4個月vs最佳直至治療14.3個月）。

  在一線標準化療中添加局部放療提高了轉移性鼻咽癌的2年生存率（76.4％vs54.5%）。

  3期試驗MEDALIST中，“First-in-class”藥物Luspatercept降低了低危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的輸血依賴性。

  CAR-T細胞療法KTE-X19可改善大多數復發性或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）的生存情況，1年無進展生存率為61%，1年總生存率為83%。KTE-X19也已成為美國FDA批準的第三款CAR-T療法。

  加快抗癌進展，ASCO建議重點研究的方向

  ASCO報告指出，隨著癌癥治療變得越來越復雜和個體化，促進抗癌進展的研究必須涵蓋所有不同特征的患者人群，并考慮影響健康的社會、經濟、文化因素。以下研究方向（不分先后）有可能顯著改善臨床決策所依賴的知識，并解決癌癥診療中尚未滿足的重要需求。

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