柳葉刀子刊：歷時15年 中國肺癌藥物臨床試驗的新變局

  作為惡性腫瘤的“頭號殺手”，肺癌的發病率和死亡率一直居高不下，與此同時，也是注冊臨床試驗中最常見的癌癥類型。肺癌一般分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)，NSCLC約占所有肺癌病例的85%。在過去的20年里，抗血管生成療法、靶向療法和免疫療法極大地改善了晚期NSCLC的治療結局。

  日前，中國醫科院腫瘤醫院石遠凱教授、北京協和醫院韓曉紅教授作為共同通訊作者，在《柳葉刀區域健康-西太平洋》(The Lancet Regional Health - Western Pacific)發表了一篇文章，收集并分析了在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺、中國臨床試驗注冊中心和ClinicalTrials.gov.三個網站上的注冊研究，總結了2005-2020年間中國抗肺癌藥物臨床試驗的變化趨勢。醫藥魔方Med特別編譯精華內容見下，供讀者參考。

  研究者與國內廠商為臨床試驗主力

  在2005年1月1日至2020年12月31日注冊的1595項抗肺癌藥物臨床試驗中，研究者發起的臨床試驗有630項(39.5%)，國內廠商發起臨床試驗697項(43.7%)，國際廠商發起的臨床試驗268項(16.8%)。

  從趨勢來看，2017-2020年間研究者發起的臨床試驗數量持續增長，年均增長率為47.2%。國內廠商發起臨床試驗數量在2005-2013年期間逐漸增加，而在2013-2020年期間迅速增加，年均增長率為49.0%。然而，國際廠商發起的臨床試驗數量在過去16年中增長緩慢。

  圖1：2005-2020年中國地區每年發起的抗肺癌藥物臨床試驗數量

  廣東、北京、上海

  主要臨床試驗發起基地

  從下圖可看出，278項試驗由來自廣東的研究者發起，其次是北京 ( n = 273) 和上海 ( n = 257)。相比之下，甘肅(n =2)、海南(n =2)、江西(n =2)、寧夏(n =1)等省臨床試驗數量較少，反映了嚴重的不均衡性。

  圖2：2005-2020年抗肺癌臨床試驗主要臨床試驗單位省、市、自治區分布情況

  作者指出，現階段臨床試驗資源更多分配給了領先的醫院，為改善不平衡狀況，應培育更多符合開展臨床試驗條件的醫療機構。

  2013年起數量陡增，Ⅰ期研究增速最大

  2005-2013年，抗肺癌藥物臨床試驗數量極少，但隨著時間的推移緩慢增加，2013年至2020年間注冊的臨床試驗數量越來越多，年均增長率為26.5%。

  圖3：2005-2020年中國各研究階段的所有抗肺癌藥物臨床試驗(包括IND和IIT)

  在四個不同階段(Ⅰ-Ⅳ期)中，2013-2020年的增長以Ⅰ期最大，其次是Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ期，年均增速分別為38.6%、32.5%、25.5% 和 20.2%。

  靶向、免疫，毋庸置疑的頭號熱點

  自2005年1月1日至2020年12月31日，廠商發起的965項注冊臨床試驗中，靶向藥物所占比例最大(588例，60.9%)，其次為免疫治療藥物(284例，29.4%)、細胞毒藥物(75例，7.8%)和中藥(18例，1.9%)。

  圖4：2005-2020年中國按藥物類別劃分的新型抗肺癌藥物年度臨床試驗數量

  2013年以來，涉及靶向藥物的試驗數量持續增加，平均增長34.6%。2013年之前，涉及免疫治療藥物的試驗數量比較稀少，2013-2020年間有顯著增加，平均增長64.1%。細胞毒藥物和中藥的數量很少，過去16年沒有明顯變化。

  圖5：2005-2020年中國抗肺癌靶向藥物臨床試驗的靶點分布情況

  靶向藥物的頭號熱點是EGFR(表皮生長因子受體)。EGFR敏感基因突變的發現，拉開了NSCLC精準醫療的序幕。隨后肺癌靶向藥物的熱點是ALK 融合、ROS1 融合和 MET 改變。需要注意的是，在9.8%的中國NSCLC患者中發現了Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 突變。作者指出，以KRAS為靶點的新藥研發迫在眉睫。

  圖6：2005-2020年中國抗肺癌免疫療法臨床試驗的機制分布情況

  免疫治療方面，PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制劑代表了最熱門的策略。此外，近年來，雙特異性抗體(BsAb)也已成為癌癥免疫治療中一種有前景的治療策略，BsAb 旨在同時結合兩種不同的抗原，可以將免疫細胞直接靶向腫瘤細胞，但目前大多數臨床試驗仍處于是I/II 期。

  啟示和思考

  近年，中國抗肺癌藥物臨床試驗的申辦方格局發生了變化。一方面，研究者發起的臨床試驗數量在2005-2020年間大幅增加，允許醫生和研究人員進行可能提供有意義結果的探索性研究，并可以更快地為患者提供新的藥物和療法。另一方面，國際廠商發起臨床試驗仍然是重要的組成部分，不僅增加了中國患者對新療法的可獲得性，也為中國患者的藥物療效和安全性提供了循證依據。

  盡管在過去的15年間取得了重大進展，仍存在需要改進的不足之處。首先，研究顯示中國主要臨床單位的地域分布嚴重不均，未來應為更多地區的臨床試驗營造高度積極的環境。其次，建議醫院管理者實施推廣政策，提高醫生參與臨床試驗的積極性。最后，不容忽視的是，中國制藥企業紛紛涌向仿制藥的開發，由此導致的過度重復是一種資源浪費，在某種程度上阻礙了原創創新藥的研發。

  作者表示，該研究也存在一定局限性。第一，在手動搜索所有肺癌藥物臨床試驗時可能存在潛在的選擇偏差。但在有限數量的試驗前提下可能不會影響本研究的整體分析結果和結論。第二，注冊平臺缺少部分數據，例如少數試驗的主要臨床試驗單位和藥物類型。

  總得來說，該研究首次總結了2005-2020年間中國抗肺癌藥物臨床試驗的變化趨勢，為研究人員、制藥企業和其他利益相關者提供了有用的信息和努力方向。