Pepaxto撤出美國市場：治療多發性骨髓瘤3期臨床失敗

  Pepaxto是第一種抗癌肽-藥物偶聯物(PDC)，可將烷化劑馬法蘭高效導入骨髓瘤細胞中。

  2021年10月22日，Oncopeptipes AB宣布，已決定從美國市場撤回靶向抗癌藥Pepaxto(melphalan flufenamide，美法侖氟苯酰胺，也稱為melflufen，美氟芬)。原因是：3期OCEAN研究失敗，結果顯示：在意向性治療(ITT)患者群體中，總體生存的危險比(HR)為1.104。這一決定是在與美國FDA進行互動和對話后做出的。

  Pepaxto于2021年2月26日獲得美國FDA批準，聯合地塞米松，用于治療復發性或難治性多發性骨髓瘤(MM)成人患者。具體為：已接受過至少4種療法、并且其疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節劑、一種抗CD38單抗治療無效的復發性或難治性MM成人患者。特別值得一提的是，Pepaxto是美國FDA批準的第一種抗癌肽-藥物偶聯物(PDC)。

  Oncopeptides公司表示，在與FDA的對話中，該機構顯然不認為3期OCEAN研究達到確證性研究的標準。Oncopeptides公司認為，OCEAN研究數據具有科學意義，這些發現值得進一步評估。Oncopeptides公司將與FDA合作，繼續為目前接受Pepaxto治療的患者提供該藥物。

  今年9月，Oncopeptides公司在維也納舉行的第18屆國際骨髓瘤研討會(IMW)上公布了3期OCEAN研究的數據。這是一項直接頭對頭研究，在對來那度胺難治、先前已接受過2-4線治療的復發難治性多發性骨髓瘤(RRMM)患者中開展，比較了+地塞米松方案、泊馬度胺+地塞米松方案的療效和安全性。

  IMW會上公布的結果顯示，根據獨立審查委員會(IRC)的評估，該研究達到了無進展生存期(PFS)主要終點：Pepaxto組PFS中位數為6.8個月，而泊馬度胺組為4.9個月，危險比(HR)為0.79，p值為0.03。意向治療(ITT)人群中關鍵次要終點結果為：總生存期(OS)，有利于泊馬度胺，HR為1.10;總緩解率(ORR)，Pepaxto組ORR數值較高，為33%，而泊馬度胺組為27%。

  對預先指定的亞組數據的廣泛分析表明，Pepaxto的PFS益處主要是由既往未接受自體干細胞移植(ASCT)的患者驅動的，在這一患者中，Pepaxto組的PFS中位數為9.3個月，而泊馬度胺組為4.6個月，HR為0.59。既往未接受ASCT患者中的OS數據顯示，Pepaxto組的OS中位數為21.6個月，而泊馬度胺組為16.5個月，HR為0.78。然而，先前接受過ASCT的患者中，OS結果有利于泊馬度胺組，OS中位數為31.0個月，Pepaxto組為16.7個月，HR為1.61。泊馬度胺在ASCT亞組中相對于Pepaxto的優勢，使得ITT人群中的HR為1.1。

  該研究中，與泊馬度胺+地塞米松相比，Pepaxto+地塞米松治療導致3/4級血液學不良事件顯著增多。這些在臨床上是可管理的，與以前的報告一致，但與泊馬度胺相比，Pepaxto需要更多的劑量調整。

  Pepaxto(melflufen)是來自Oncopeptides公司專有肽-藥物偶聯物(PDC)平臺的先導藥物，這是一種首創的(first-in-class)、靶向氨肽酶(aminopeptidase)的PDC，能迅速將烷化劑melphalan(美法侖，又名：馬法蘭)有效荷載傳遞到腫瘤細胞中。由于高親脂性，melflufen能被骨髓瘤細胞迅速吸收。一旦進入細胞內，melflufen的偶聯肽會立即被氨肽酶裂解，釋放出親水性烷化劑有效荷載美法侖，并被截留在細胞內，同時引起melflufen的進一步流入和裂解，直至細胞外的melflufen全部被消耗完。

  melflufen由氨肽酶激活，氨肽酶存在于所有人類細胞中，但在多種癌癥中過度表達，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修復、細胞增殖、程序性細胞死亡和腫瘤血管生成中發揮關鍵作用。在體外試驗中，由于其胞內截留的烷化劑馬法蘭濃度的增加，melflufen在骨髓瘤細胞中的效力比美法侖強50倍，可迅速誘導骨髓瘤細胞發生不可逆的DNA損傷，導致細胞凋亡。在臨床前研究中，melflufen對其他多種療法(包括烷基化劑)耐藥的骨髓瘤細胞表現出細胞毒性作用，并在臨床前研究中也顯示出抑制DAN修復誘導和血管生成的作用。

  Pepaxto 關鍵2期HORIZON臨床研究數據

  之前，FDA加速批準Pepaxto，基于關鍵II期HORIZON研究的結果。根據該研究數據，Oncopeptides公司向歐洲藥品管理局(EMA)提交了Pepaxto附條件營銷授權申請，目前正在審查中。HORIZON研究評估了靜脈melflufen聯合地塞米松治療已接受過多種方案、預后很差的復發性或難治性多發性骨髓瘤(MM)成人患者的療效和安全性。研究共入組了157例患者，其中97例為三類藥物難治性、至少接受過4種療法、并且其疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節劑、一種抗CD38單抗治療無效的復發性或難治性MM成人患者。

  結果顯示，在這97例患者中，總緩解率(ORR)為23.7%、中位緩解持續時間(DOR)為4.2個月。此外，melflufen聯合地塞米松在有髓外疾病(EMD，97例患者中占41%)的患者中表現出治療活性，這是一種侵襲性和耐藥性疾病，預后很差。

  結論：melflufen聯合地塞米松方案，將為難以治療且預后很差的復發性或難治性MM成人患者提供一個重要的治療選擇，包括三類藥物難治性骨髓瘤患者和髓外疾病(EMD)患者。該研究中，melflufen+地塞米松方案治療顯示出持久緩解、且隨著治療時間的延長而加深，這表明患者能夠從長期治療中獲益。(生物谷Bioon.com)