治療胰腺癌新型細菌療法來了！李斯特菌+吉西他濱抗癌效果顯著

  文章來源：醫藥魔方Pro

  作者：白露

  被稱為“癌癥之王”的胰腺癌很難治療有幾個原因：1) 由于低突變負荷和缺乏有效的新抗原，其免疫原性較差;2) 腫瘤經常在癥狀出現之前生長和轉移;3)并且隨著生長，它們分泌抑制局部免疫應答的分子，尤其是髓源性抑制細胞(MDSC)和腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，可抑制腫瘤微環境(TME)中的T細胞活化;4) 同時也將自己包裹在厚厚的纖維狀髓源性細胞中，以物理形式保護腫瘤。

  胰腺癌通常晚期確診，只有10%的患者在診斷后存活超過5年，現有療法，如吉西他濱(GEM)，提供的生存益處非常有限。GEM與紫杉醇白蛋白或FOLFIRINOX(FOLinic acid, Fluoracil, IRINothecan, Oxaliplatin)聯合也只是進一步適度改善了生存率，因而，有必要開發額外的創新療法。

  3月23日，來自阿爾伯特愛因斯坦醫學院的研究人員在Science Translational Medicine發表了一項新研究，旨在利用兒童期普遍接受破傷風疫苗獲得的免疫力來對抗難治性胰腺癌。他們利用一種惰性、無毒的李斯特菌，能夠將良性破傷風蛋白(TT)遞送到小鼠胰腺腫瘤細胞中，對循環記憶免疫細胞來說，即是將腫瘤細胞標記為外來物。治療后小鼠原發腫瘤和轉移腫瘤均顯著縮小，壽命也明顯延長。

  具體來說，領導該研究的阿爾伯特愛因斯坦醫學院免疫學家和微生物學家Claudia Gravekamp和她的同事們利用李斯特菌來避開胰腺癌的多種伎倆。根據先前的研究，該團隊發現李斯特菌吸引MDSCs并感染它們。MDSCs大量存在于癌癥患者和小鼠體內，而原發性腫瘤也通過細胞因子等吸引MDSCs。因此，MDSCs可以將李斯特菌作為“特洛伊木馬病毒”遞送到TME中。一旦到達腫瘤部位，李斯特菌通過其特有的細胞間機制從MDSCs擴散到腫瘤細胞中。

  雖然李斯特菌被免疫系統迅速從正常組織中清除，但在TME中，該菌因強烈的免疫抑制得到保護。腫瘤對李斯特菌感染的MDSCs選擇性吸引和免疫抑制環境的結合使該菌能夠選擇性進入TME，繁殖和存活(下圖)。這使得李斯特菌成為選擇性地將抗癌藥物遞送到TME中非常合適的平臺。

  這種方法明顯不同于以前的臨床試驗，即將李斯特菌用作疫苗來感染抗原提呈細胞，以刺激T細胞對抗自然表達的弱腫瘤相關抗原。在這項研究中，李斯特菌被用于遞送抗原(TT)到腫瘤細胞中，從而將先前存在的TT記憶T細胞(來源于兒童時期接種的破傷風疫苗)重新激活，殺死感染的腫瘤細胞?！皬谋举|上說，這種新療法使免疫‘冷’腫瘤變得足夠熱，能夠讓免疫系統攻擊并摧毀它們?！?Gravekamp解釋道。

  在體內實驗中，研究人員首先用標準破傷風疫苗接種了被設計為成年后患胰腺癌的年輕小鼠。然后，在小鼠患有晚期癌癥時，將攜帶TT的李斯特菌注射到小鼠腹部，一部分小鼠還接受了一定劑量的化療藥物(GEM)，以測試這兩種療法的組合。MDSCs很快被這些細菌聚集，最終被細菌感染并將其轉移到腫瘤中。

  不久之后，小鼠體內的T細胞開始攻擊腫瘤。即使在沒有化療藥物的情況下，這種情況也會發生，但接受聯合治療的小鼠受益最大。與未經治療的對照組相比，這些小鼠的胰腺腫瘤平均縮小了80%，轉移灶平均縮小了87%(下圖D,E)，壽命也延長了約40%，相當于幾個月(下圖B)。進一步分析顯示主要為CD4 T細胞介導腫瘤負荷減輕。

  最后，研究人員還評估了李斯特菌的安全性。用李斯特菌TT+GEM治療小鼠2天后通過病理檢查分析潛在毒性。盡管在脾臟、肝臟和肺中觀察到白細胞輕度增加，但未觀察到李斯特菌TT+GEM的病理效應。此外，肝功能分析顯示小鼠血漿中的轉氨酶濃度略有增加，丙氨酸轉氨酶含量無明顯變化。這些證明在小鼠模型中腹腔注射李斯特菌是安全的。

  總的來說，這項研究表明李斯特菌提供的記憶抗原(recall antigens)可以替代新抗原介導的癌癥免疫治療，為胰腺癌和其他目前難以治療的癌癥提供了一種新的潛在免疫療法。

  接下來，研究人員計劃在人類身上測試這項新技術。Gravekamp表示，該療法的一項專利已經授權給總部位于紐約的生物技術公司Loki Therapeutics，并且他們目前正在組織一項臨床試驗，在用于胰腺癌患者之前，先評估將細菌注射進健康人群腹部的安全性。與此同時，Gravekamp還將李斯特菌TT應用于卵巢癌小鼠模型，取得了極有希望的結果，并將在下一步開發用于治療腸癌和腦癌。

  參考資料：

  1# Tetanus Immunity Protects Mice Against Pancreatic Cancer (來源：TheScientist)

  2# Benson Chellakkan Selvanesan et al. Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice. Sci.Transl.Med. 2022

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