Cancer Cell：被忽視的血小板，被發現還可介導抗腫瘤免疫

  如今，隨著不健康的生活方式越來越普遍，非酒精性脂肪肝病已成為全球范圍內最常見的肝臟疾病，它與肥胖和2型糖尿病密切相關。

  非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以肝臟脂肪堆積為特點，并伴有炎癥和胰島素抵抗。大量被診斷為 NAFLD 的患者進一步會發展為嚴重形式的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，而 NAFLD 和 NASH 都是肝細胞癌(HCC)的重要風險因素。肝細胞癌是肝癌的主要組織學亞型，占原發性肝癌的90%。近幾年，肝癌死亡率逐步攀升，在2020年全球癌癥發病率中排名第六，在癌癥死亡人數排行中排名第三。

  在臨床研究中，NAFLD 患者通常表現出平均血小板體積增加(血小板數量減少)，這是血小板更新的標志物;此外，肝細胞癌患者也經常出現血小板計數或功能異常。這意味著，血小板在常見肝病和肝癌中都發揮了作用。

  此前的動物模型研究顯示，血小板被激活后在肝臟聚集，從而促進 NASH 發展并驅動隨后的肝細胞癌。然而，目前還沒有臨床研究調查抗血小板治療對同樣具有肝細胞癌風險的 NAFLD 患者的影響。

  2022年9月1日，美國國立衛生研究院國家癌癥研究所癌癥研究中心 Tim Greten 領導的研究團隊在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發表了題為：Platelets control liver tumor growth through P2Y12-dependent CD40L release in NAFLD 的研究論文。

  該研究通過在不同品系小鼠、不同飲食 NAFLD 模型和不同的肝細胞癌模型中的研究表明，血小板可以介導抗腫瘤免疫。NAFLD 增加了血小板對 P2Y12 依賴性 CD40L 的釋放，從而通過 CD40 和 CD8+T 細胞增強了抗腫瘤免疫。

  血小板是從骨髓成熟的巨核細胞胞漿裂解脫落下來的小塊胞質，是血液中的一種有形成分。除了作為血栓形成和止血調節劑這種眾所周知的功能以外，血小板也是免疫系統的重要組成部分，參與先天性和適應性免疫反應。

  最近的臨床研究表明，血小板抑制劑阿司匹林降低了病毒性肝炎患者肝細胞癌的風險;抗血小板治療通過抑制乙型肝炎病毒(HBV)特異性細胞毒性CD8+ T細胞免疫介導的肝損傷，降低慢性 HBV 小鼠模型中的肝細胞癌風險。然而，沒有觀察到相同的療法對降低肝細胞癌(HCC)風險的影響。這表明血小板在肝細胞癌中發揮著復雜的作用。

  為了研究在 NAFLD 中血小板是否可以調節肝細胞癌的生長，在這項新研究中，研究人員將小鼠原位肝細胞癌腫瘤細胞注射到喂食缺乏蛋氨酸-膽堿飲食的小鼠中。然后用靶向血小板膜糖蛋白Ibα的抗體治療小鼠，以耗盡荷瘤小鼠的血小板。腫瘤植入后，每 3 天給小鼠腹膜內注射 50μg α-GPIb 抗體或 IgG 對照。7天后，研究人員測量了腫瘤生長情況，并在第21天時測量了小鼠的體重。出乎意料的是，他們發現血小板減少促進了 NAFLD 小鼠肝腫瘤的生長。

  為了確認這一發現，研究人員隨后反復使用一種抑制血小板聚集的藥物氯吡格雷(Clopidogrel，P2Y12受體拮抗劑)證實，該藥物治療增加了 NAFLD 小鼠原位腫瘤的生長。

  隨后，該團隊將這一發現擴展到已建立的肝細胞癌腫瘤，致癌物二乙基亞硝胺(DEN)或 MYC 癌基因驅動的多種小鼠肝細胞癌模型中，證實血小板可以抑制 NAFLD 小鼠的肝細胞癌生長;而且他們發現血小板在控制腫瘤生長方面的作用比先前認為的要復雜得多。在 NAFLD 合并肝細胞癌的情況下，血小板既可以通過驅動 NASH 病理表現出促肝癌發生的功能，也可以通過驅動 CD8+T 細胞反應表現出對已建立腫瘤的抗腫瘤活性。

  由于血小板是循環 CD40L 的主要來源，血小板衍生的 CD40L 被認為具有功能性且可以調節適應性免疫反應。因此，該團隊研究了血小板來源的 CD40L 在腫瘤監測中的作用。

  在 NAFLD 小鼠模型和 NASH 患者中，研究人員觀察到更高水平的血漿 CD40L;而且，即使在沒有肥胖的情況下，NAFLD 也足以增加 CD40L 水平。利用中和抗體和 CD40L 基因缺陷小鼠的進一步研究表明，CD40L 在 NAFLD 肝細胞癌中具有顯著的抗腫瘤功能。使用 P2Y12 基因缺陷小鼠證實 P2Y12 在 NAFLD 誘導 CD40L 釋放中發揮了關鍵作用。

  此外，該團隊通過一項具有挑戰性的血小板輸注實驗，提供了血小板衍生 CD40L 在 NAFLD 模型中具有抗腫瘤功能的直接體內證據。

  除了增強 CD40L 釋放外，該團隊還證明巨噬細胞導致骨髓巨核細胞產生的肝臟 IL-12 和 CD40L 增加。這意味著， NAFLD 中肝臟和骨髓之間存在交叉聯系。他們還發現肺巨核細胞在 NAFLD 小鼠中產生更高水平的 CD40L，這表明，肺也可能通過調節 NAFLD 中的血小板來調節肝臟腫瘤。

  該團隊表示，作為無核細胞片段，血小板擁有功能性剪接體，并通過信號依賴性剪接從前體mRNA生成成熟的信息用于蛋白質翻譯，從而形成獨特的功能調節機制。由于這項研究僅分析了 CD40L 蛋白，沒有測量血小板 CD154 mRNA。因此，不能排除血小板蛋白翻譯是否也有助于 NAFLD 中血小板衍生的 CD40L 水平增加。

  總之，該研究結果表明血小板在 NAFLD 的情況下通過 P2Y12 受體依賴性 CD40L 釋放發揮抗腫瘤效力。這些發現是對血小板促腫瘤功能的重要補充，闡明了血小板在腫瘤調節中的復雜作用，并為臨床轉化提供了潛在的治療方法。

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