揭秘MSI-H/dMMR患者免疫治療快速進展原因，竭力為RICTOR擴增患者尋求靶向治療可能

  11月09日，第25輪長征疑難腫瘤分子腫瘤專家委員會（MolecularTumorboard，MTB）在長征醫院如期舉行。MTB是一種多學科協作的模式，整合多樣化的患者信息，從分子層面討論晚期腫瘤患者的治療問題。長征醫院MTB會議由海軍軍醫大學附屬長征醫院腫瘤科臧遠勝主任團隊領銜發起，以研討疑難腫瘤患者最佳治療方案為特色，以提高疑難腫瘤患者治療遠期效果、為患者贏得生存獲益為目標。本次MTB討論的兩個病例分別由臨床專家王湛教授和焦曉棟教授帶來，同時參與本次討論的有分子生物學專家朱明駿博士，生物信息學專家張丁博士以及眾多腫瘤科臨床醫生。

  案例一：

  患者基本病情：

  患者男性，67歲，2022年1月無明顯誘因出現上腹部飽腹感，進食后加重。外院胃鏡檢查：胃體小彎、胃角、胃竇可見巨大潰瘍。全腹CT提示：胃竇部占位，周圍多發稍大淋巴結?？紤]胃癌并淋巴結轉移、網膜多發轉移。肝內稍低密度灶，考慮部分轉移瘤；腹盆腔積液；

  病理：中-低分化腺癌。MLH1(-);PMS2(-);MSH6(+);MSH2(+);HER2(1+)；

  2022-2-15行FOLFOX治療1周期；

  2022-3-03至2022-03-19開始歐狄沃+FOLFOX方案化療2周期；

  2022-04-08至2022-06-01行歐狄沃+FOLFIRI方案化療4周期，具體劑量不詳；

  2022-06-15行PET-CT檢查：1.胃竇部胃壁增厚，代謝增高，胃竇周圍、肝門、胰頭周圍及腸系膜多發淋巴結代謝增高，左上腹腔內脂肪間隙模糊，密度增高，代謝增高，盆腔內局部腹膜增厚，代謝增高，符合胃癌并上述多發轉移，腫瘤活性大部分存在；2.肝內多發稍低密度結節，代謝不高，建議增強?？紤]疾病進展；

  2022-07-11行全腹CT示：胃癌廣泛增厚水腫，胃竇部為著，考慮浸潤性胃癌可能大，肝及胰腺內多發轉移灶考慮，腹盆腔腹膜多發轉移，部分大網膜呈餅狀改變伴相鄰腸壁受累可能，腹盆腔內滲出積液；

  2022-07-12于外院行“開腹探查術+腹腔鏡腹壁活檢術+胃空腸吻合術”；

  基因檢測結果（2020年7月12日）：

  1.腫瘤突變負荷為58.66muts/Mb,

  2.高度微衛星不穩定（MSI-H）

  3.EGFRT785A突變

  討論問題

  1.EGFRp.T785A突變在胃癌中的意義

  2.免疫治療療效欠佳的原因？

  分子生物學分析（分子生物學家張?。?br />
  1.EGFR少見突變靶向治療證據有限

  EGFR基因是一種廣泛分布于細胞表面的酪氨酸激酶受體，在細胞生長、增殖和分化過程中發揮重要作用[1]。胃癌患者中EGFR基因的突變頻率不及10%，且以基因擴增為主[2]。T785A突變位于EGFR基因的激酶結構域，細胞學證據表明，能引起受體磷酸化水平升高，因此該變異具有致癌性[3]。目前尚無EGFRT785A突變在胃癌中的文獻報道和用藥證據，其他癌種中，一例攜帶EGFRT785A/L861Q/H297_E298突變的非小細胞肺癌患者一線化療失敗后，接受靶向阿法替尼治療的無疾病生存期超過4個月[4]。此外，厄洛替尼能明顯抑制EGFRT785A突變細胞的生長和增殖[5]。一例原發性胃腺癌且攜帶EGFRG719S和L861Q突變的患者，接受阿法替尼治療后疾病緩解，PFS時間2個月。以上證據提示，EGFRT785A突變已被證實為致癌突變，少量證據表明其對阿法替尼敏感。

  2.免疫治療已成為胃癌的一線標準治療，PD-L1CPS≥5的患者獲益明顯

  隨著Checkmate-649研究和ORIENT-16研究取得陽性結果，免疫治療聯合化療重新定義了晚期胃癌一線治療的標準。CSCO胃癌指南中PD-L1CPS≥5的患者采用免疫（納武單抗或信迪利單抗）聯合化療I級推薦（IA類證據），而對于CPS＜5的患者免疫聯合化療為II級推薦。多項研究的Meta分析表明，PD-L1低表達患者的PFS和OS相較化療并無明顯提高[6]。本患者PD-L1組化結果顯示其PD-L1CPS<1，因此提示可能從免疫治療中獲益有限。

  3.免疫耐藥的機制復雜多樣，臨床探索仍有待深入

  癌癥免疫治療協會（SocietyforImmunotherapyofCancer，SITC）根據藥物保留時間和治療最佳應答情況，將PD-1/L1治療的耐藥情況予以區分[7]：

  1）原發性耐藥：接受至少6周但不超過6個月的ICI治療未出血臨床獲益（治療最佳應答為PD或SD），隨后出現疾病進展，需在初始治療進展4-12周后進行影像學掃描確證；

  2）繼發性耐藥：接受ICI治療出現臨床獲益（客觀緩解或疾病穩定[CR/PR/SD]持續6個月或以上）后出現進展，需在疾病進展4-12周后進行影像學掃描確證；

  3）因任何原因停止治療后的進展：可能具有上述原發性或繼發性耐藥性的要素，并非完全不同的耐藥定義。

  基于分子機理的抗PD-(L)1治療耐藥機制主要有免疫機制、代謝機制、表觀遺傳學機制和微生物菌群等[8]，免疫機制主要包括[9]：抗原遞呈通路被破壞（B2M突變）、IFN信號通路缺失（JAK1/2突變）、靶抗原表達缺失、腫瘤介導的免疫抑制或排斥、其他異質性檢查點表達等。

  本患者NGS檢測結果測得多個重要基因突變，如EGFR、ACVE2A、ARID1A、AXIN2、TGFBR2等基因，通過KEGG富集發現，上述基因涉及多個與免疫治療耐藥的信號通路，因此提示本患者可能對免疫治療響應不佳。

  4.存在惡性腹水的dMMR/MSI-H胃腸腫瘤患者難從免疫治療中獲益

  本患者屬于MSI-H型胃癌，腫瘤突變負荷高，理論上應對免疫檢查點抑制劑（ICI）敏感，是免疫治療的優勢人群，然而本患者在接受免疫聯合化療后卻快速發生進展。惡性腹水是晚期腫瘤患者常見的并發癥之一，一項針對接受免疫±化療的dMMR/MSI-H胃癌的研究表明，存在腹膜轉移且有腹水的患者接受免疫治療后的PFS和OS均明顯短于無腹膜轉移或有腹膜轉移無腹水的患者[10]。因此，腹水的存在與否或可以作為免疫療效預測的臨床指標之一。

  臨床團隊分析和方案選擇（焦曉棟教授）：

  盡管本患者為MSI-H型胃癌，但接受免疫治療后腫瘤快速進展，提示其腫瘤自身存在強大的免疫抵抗因素。NGS結果提示存在EGFR基因的致癌突變，治療組原定嘗試采用抗EGFR靶向治療進行嘗試。此外，針對免疫耐藥，臨床上目前有諸多聯合治療策略，如免疫聯合抗血管生成、PD-1聯合其他檢查點抑制劑等，如患者愿意嘗試，PD-1/CTLA-4雙抗也不失未一種可考慮的方案。

  其他臨床專家觀點：

  秦保東教授：盡管MSI-H是較為公認的免疫治療獲益的分子標志物，但通過本案例也提示單一的MSI-H/dMMR或許還不夠，而其PD-L1表達狀態未知；如果在治療之初對腫瘤的PD-L1表達、EBV病毒狀態等進行檢測，或許能更準確地預測免疫治療的療效。

  臧教授總結：

  1.EGFRT785A突變可能是本患者免疫治療快速進展的主要原因

  本例患者雖為MSI-H/dMMR胃癌，但在免疫聯合化療治療3個月后迅速進展，提示其腫瘤本身和患者機體的免疫狀態存在某種特殊性，使之對PD-1治療抵抗。通過有限靶點的NGS檢測，我們測得患者攜帶EGFRT785A突變、除此之外還有其他包括ACVE2A、ARID1A、AXIN2、TGFBR2等基因的變異，通過KEGG富集分析，發現上述基因突變均有可能影響免疫治療的療效，而其中致癌作用更為突出的EGFRT785A突變可能是導致免疫快速耐藥的關鍵原因。

  2.不良轉歸的患者是疑難腫瘤MTB研討的對象之一，建議充分挖掘其科研價值

  臨床上，患者的實際轉歸與醫生預判不相符的病例時有發生，有超出預期好的轉歸，也有令人深感遺憾實際療效不佳的轉歸，本患者是不佳轉歸的案例之一。在晚期胃癌中，MSI-H/dMMR的比例不到5%，大量研究已經證實這類患者能夠從免疫治療中獲益，而本例患者免疫治療后快速進展，盡管我們已經發現了可能導致其耐藥的突變，但受限于當前的檢測技術和證據，我們內心的困惑未能被全部解開，我們可以借助更多手段全方位揭秘患者對治療抵抗的內在組學特征，深挖本案例的科研價值。

  3.本例患者的針對仍有疑慮，外院實施手術的原因需進一步探明

  本患者未能在本科室進行后續治療，而是在外院接受了手術，這與我們的評估和預判是存在一定分歧的，我們可以主動加強對本患者的跟蹤隨訪，爭取拿到患者術前外院影像學評估結果、腫瘤標志物水平、以及術后病理評估結果和腫瘤中淋巴細胞浸潤等細節，以明確本患者是否為假性進展，也能夯實我們科臨床醫生的知識儲備。

  4.“有靶打靶”是指導晚期腫瘤患者治療的重要原則

  當患者面臨靶向和免疫治療選擇時，“有靶打靶”是指導治療的重要原則。本患者所攜帶的EGFRT785A突變具有腫瘤驅動性，屬于強勢突變，非小細胞肺癌中已經證實，EGFR、ALK等驅動基因陽性的患者應先進行靶向治療，同時，已有證據表明EGFRT785A突變對阿法替尼敏感，基于此，同意治療組擬定的靶向治療作為患者后續備選方案。

  案例二

  患者基本病情：

  l患者王某，男性，74歲；2021-07無明顯誘因出現腹脹，進餐后加重，呈陣發性，當時未予重視、后腹脹癥狀未見緩解，遂于當地醫院就診，行胃鏡檢查示，胃竇部見占腔一周的新生物，累及胃角；幽門變形，內鏡能通過，病理：胃竇粘液腺癌。

  排除手術禁忌后，于2021-08-07我院全麻下行“遠端胃癌根治術(D2畢II式結腸前)+膽總管探查+T管引流+廣泛腸粘連松解“術。術后病理：上下切緣(-)、大網膜(-)、胃小彎淋巴結(6/6)、胃大彎淋巴結(2/6)、幽門上淋巴結(1/1)、幽門下淋巴結(1/1)、門靜脈旁淋巴結(1/1)，另見纖維包裹的壞死性結節，長徑2.3cm。病理分期:pT3N3aMx?！斑h端胃”粘液腺癌，腫瘤最大經10cm。免疫組化:CK7(+)、CK20(+)、CAM5.2(+)、MUC-2(+)、MUCSAC(-)、P53(+)、Ki67(60%+)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(部分+)、CerbB2(-)。

  后就診我科，入院后排除化療禁忌，于2021-09-24、2021-10-14行化療，具體方案：替吉奧40mg口服2/日d1-14，q3w。后患者拔出T管，更改化療方案，于2021-11-04行化療，具體為：奧沙利鉑150mg+替吉奧40mg口服2/日d1-14，q3w?；颊呋熌褪芸?。2021-11-24置入PORT，21-11-26排除禁忌行當前方案化療。2021-11-28患者無明顯誘因出現尿失禁癥狀，同時出現高熱，最高體溫40度，無畏寒寒戰，無咳嗽咳痰，無尿頻尿痛，無腹痛腹瀉癥狀，于當地醫院查白細胞，CRP異常升高，尿白細胞95.1/ul。予抗感染等對癥處理后癥狀好轉。

  2022-01-27療效評價為PD，2022年2月患者更換為白蛋白紫杉醇200mg靜滴治療，同時予以基因檢測。2022-03-01起調整方案化療，具體方案：白蛋白紫杉醇200mg靜滴d1q3w+歐迪沃300mg靜滴d1q3w+艾坦1粒/日。

  2022-08再次PD，于2022-08-27行治療，具體方案：三氧化二砷10mg靜滴d1-d7+歐迪沃300mg靜滴d1q3w+安羅替尼12mg1粒/2日，患者耐受可。

  最終診斷：1.胃癌腺癌pT3N3aM0IIIB期ECOG1分2.高血壓病3.膽囊切除術后4.心臟支架植入術后

  基因檢測結果匯總：

  討論問題：

  1．RICTOR擴增與mTOR通路

  2．胃癌mTOR通路相關治療靶點和藥物？

  分子生物學分析（分子生物學家朱明駿）：

  1.RICTOR擴增的胃癌預后不良

  RICTOR編碼Rictor蛋白，mTOR信號通路涉及兩種信號復合物：mTORC1和mTORC2，RICTOR是mTORC2復合物的重要組成部分，Rictor/mTOR活化Akt信號通路，與腫瘤生長相關[11]。RICTOR擴增在晚期胃癌中定義了一個新的可靶向治療亞組，其中由NGS定義的RICTOR擴增頻率約為3-4%。胃癌中，IHC檢測RICTOR高表達的患者預后不良，RICTOR擴增與腫瘤大小、浸潤深度和腫瘤血栓形成有關[12]。

  治療方面，一例RICTOR擴增的肺癌患者先后獲益于mTORC1/2抑制劑ATG-008和Sapanisertib單藥，分別獲得1年和6個月的無進展生存期[13]。臨床前研究表明，RICTOR擴增的細胞對mTORC1/2雙靶點抑制劑敏感，而對選擇性mTORC1抑制劑依維莫司耐藥。而在臨床階段中，目前幾項針對RICTOR擴增或突變實體瘤的I/II期試驗因療效欠佳或目標對象較少而終止研究。

  2.胃癌中mTOR通路的其他靶點靶向治療艱難前行

  mTOR通路是細胞內重要的信號轉導途徑，在細胞生長、增殖、凋亡、血管生成等過程腫發揮著極其重要的生物學功能，主要靶點包括PIK3CA/PTEN/AKT/MTOR，上述基因在胃癌中總體突變比例約20-30%[14]。NCI-MATCH籃子研究中，copanlisib治療PIK3CA突變的實體瘤患者，ORR為16%（4/25），mPFS和mOS分別為3.1個月和7.2個月，其中4例胃腸道腫瘤患者，2例SD，2例PD[15]。Capivasertib是一種選擇性AKT抑制劑，在VIKTORY研究中capivasertib二線治療PIK3CA突變的胃癌患者，ORR為33.3%[16]；而在NCI-MATCH研究中，capivasertib治療AKT1E17K突變的實體瘤，ORR為28.6%，但亞組中未納入胃癌患者[11]。K-Umbrella胃癌研究的針對胃癌晚期的二線治療傘式研究，針對PTEN缺失的胃癌患者接受PIK3Cβ抑制劑（GSK2636771）聯合紫杉醇治療，患者的生存未較標準治療延長[18]。仍有大量關于mTOR抑制劑和PI3K/mTOR抑制劑用于胃癌的臨床研究正在進行中[19]。

  3.mTOR信號通路基因突變提示免疫治療的可行性

  RICTOR作為mTORC2的核心成分，在調節免疫細胞中發揮重要作用。阻斷RICTOR可以增強記憶T細胞的生成，而不損害效應T細胞的活性[20]。一項多組學研究表明，mTOR和PI3K-AKT軸參與胃癌的免疫反應，信號通路上的基因突變與抗PD-(L)1免疫治療患者的更好生存相關[21]。新一代mTORC抑制劑已經實現了mTORC1和mTORC2同時進行抑制，產生更好的抗腫瘤效果。同時抑制mTORC1和mTORC2可以增強CD8+T細胞的抗腫瘤免疫活性并抑制Treg細胞的活性，減少腫瘤免疫逃逸的發生。日前，德琪醫藥公布了ATG-008（onatasertib）聯合特瑞普利單抗（PD-1抗體藥物）治療復發/轉移性宮頸癌患者的TORCH-2研究（NCT04337463）的積極數據，總體ORR達52.4%，PD-L1陽性患者的ORR可達77.8%。

  臧教授總結：

  1.NGS測得的RICTOR擴增從分子層面印證了患者的不良預后

  本例是一位多線治療失敗的胃癌患者，在常規化療、免疫和靶向藥物均無效進展后，治療組推薦患者進行NGS檢測以期為其尋求下一步治療方向，腹水檢測報告提示患者攜帶RICTOR擴增，通過全面的文獻復習發現，RICTOR擴增的胃癌患者預后不佳，且目前在胃癌中，針對RICTOR擴增及mTOR通路基因突變的靶向治療療效難以令人滿意。

  2.本患者或可作為三氧化二砷治療TP53G245S突變腫瘤有效的臨床例證

  三氧化二砷治療TP53結構性變異的證據更多停留在臨床前細胞學或動物模型層面上，缺乏臨床患者的療效數據。本患者二線白蛋白紫杉醇+歐迪沃+艾坦進展后，由于其攜帶TP53結構性突變G245S，因此治療組將調整方案為三氧化二砷+歐迪沃+安羅替尼治療，目前患者狀況有所恢復，耐受性良好。從臨床角度，更多的癥狀緩解可能源自三氧化二砷的療效，因此證實三氧化二砷對TP53G245S突變是有效的。

  3.竭力為患者尋求最適合的治療機會是長征疑難腫瘤MTB不懈的追求

  基于本患者的RICTOR擴增，生物信息學專家不僅給出了靶向RICTOR擴增的臨床研究梳理，也系統地回顧了mTOR信號通路靶向治療的現狀，這對臨床醫生而言是一個很好的學習機會。此外，竭力為患者尋求最適合的治療機會是長征疑難腫瘤MTB不懈的追求，這充分體現在本次MTB研討會中對于正在招募、尤其在國內開展的臨床研究的整理上，對于有機會嘗試新藥和創新治療的患者，我們會不遺余力地為其搭建橋梁、推薦轉診。

  會議總結：

  本次MTB研討會討論了兩個胃癌案例，案例一為MSI-H/dMMR胃癌伴腹水的患者接受免疫治療后快速進展，NGS檢測測得的多個基因突變分布于多條信號通路，提示其免疫治療療效可能不佳；案例二是歷經多線化療、免疫、抗血管生成藥物治療后的RICTOR擴增的胃癌患者，盡管目前靶向RICTOR及其信號通路變異的臨床證據有限，但通過大量文獻復習和深入討論也體現了長征醫院疑難腫瘤MTB團隊的仁愛和匠心。

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