肥胖為何會增加癌癥風險？肥胖促進血管新生喚醒休眠腫瘤

  據世界衛生組織(WHO)統計，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖導致的死亡高達280萬。

  肥胖不僅會導致生活不便、運動能力下降，還會增加糖尿病等代謝性疾病和心腦血管疾病風險。據美國疾控中心(CDC)的數據，肥胖會增加乳腺癌、肝癌、結直腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌等13種癌癥的發病風險，還與多種癌癥死亡風險升高有關。但肥胖究竟是如何增加癌癥風險的，目前還不清楚。

  在現代社會，許多人的生活作息在急劇改變，熬夜、喝酒、暴飲暴食和久坐不動等不良的飲食和生活習慣成為很多人的常態，這導致了肥胖問題愈加突出。

  近日，哈佛大學醫學院波士頓兒童醫院的研究人員在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上發表了題為：Escape from breast tumor dormancy:The convergence of obesity and menopause的研究論文。

  該研究表明，肥胖可能會導致休眠的腫瘤出現新生血管，腫瘤在得到血液供應后會加速生長。該研究在小鼠上證實，抑制血管生成的藥物能夠使乳腺腫瘤處于休眠狀態。

  論文通訊作者Marsha Moses表示，一旦血管侵入腫瘤，腫瘤就會開始呈指數級增長，如果我們能延緩腫瘤脫離休眠的時間或抑制其早期生長，就能降低治療腫瘤的挑戰性。

  觀察腫瘤脫離休眠狀態

  研究團隊構建了一個復雜的研究模型，包括肥胖的更年期小鼠，使他們能夠實時觀察腫瘤新生血管。然后，他們將攜帶Luciferase熒光素酶基因的人類乳腺腫瘤細胞注射到肥胖和瘦弱小鼠的乳腺脂肪墊中，從而形成乳腺腫瘤。然后將Luciferase熒光素酶底物靜脈注射到小鼠體內，底物與熒光素相遇后，就能在活體成像儀下發光，從而實時觀測新生血管侵入腫瘤的情況，并追蹤腫瘤生長。

  一開始，這些腫瘤并不發光，因為還沒有血管侵入腫瘤中，因此熒光素酶底物也沒有到達腫瘤中。但在3-6周內，血管開始侵入肥胖小鼠乳腺腫瘤中，這些腫瘤開始急劇變亮。相比之下，非肥胖小鼠的腫瘤在12周時仍處于休眠狀態。

  來自脂肪細胞的信號

  研究團隊進一步發現，肥胖小鼠的脂肪細胞分泌了更高水平的促進血管生成物質：脂質運載蛋白-2(lipocalin-2)、血管內皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)。這些因子使腫瘤脫離休眠狀態并開始進展。

  對以這一現象，論文的第一作者Roopali Roy解釋道，肥胖時，脂肪細胞體積會變得非常大，在這種情況下它們會變的更加缺氧，并開始死于細胞凋亡，這通常會導致炎癥。為了避免這種情況的發生，脂肪細胞會分泌血管生長因子，促進血管新生，增加氧氣輸送。此時，如果脂肪組織中有一個休眠的腫瘤，就會被這種炎癥性血管生成微環境所包圍，從而導致腫瘤脫離休眠狀態。

  接下來，研究團隊使用舒尼替尼(酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管生成)對肥胖乳腺癌小鼠模型進行治療，能夠顯著延長腫瘤休眠期，增加無腫瘤生存期。研究團隊還在多種小鼠模型中證實，舒尼替尼能夠使乳腺腫瘤保持在休眠狀態。

  尿液中的肥胖和癌癥生物標志物

  研究團隊希望將這些發現用于幫助乳腺癌患者，他們希望通過檢測肥胖女性的尿液中的生物標志物來篩查乳腺癌，這些生物標志物表明腫瘤已經血管化并開始生長。檢測呈陽性的患者可能通過接受血管生成抑制劑或其他靶向藥物治療來減緩乳腺癌發展。研究團隊目前已經確定了一組尿液生物標志物，并開始驗證其在包括乳腺癌在內的不同癌癥中的效果。

  論文通訊作者Marsha Moses表示，肥胖與癌癥之間的關聯受到越來越多的重視，而這項研究提供了清晰的證據表明兩者之間關聯的背后機制，這有助于我們開發針對這些特殊癌癥患者的診斷和治療方法。

  論文鏈接：

  https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2204758119

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