為什么有人患癌有人不患癌？黃波團隊揭示背后的腫瘤免疫逃逸新機制

  在微觀的尺度下，人體就像是一個沒有硝煙的戰場，除了細菌、病毒這些外來入侵者，還有來己方陣營的“叛徒”——癌細胞。眾所周知，癌癥是基因突變導致的，但并不意味著只要發生了基因突變就會得癌癥，這歸功于腫瘤免疫監視的存在。

  自20世紀50年代末免疫監視理論提出以來，免疫系統在限制腫瘤發生中的作用已被廣泛接受。這一理論的核心是腫瘤細胞由于基因突變而產生了非自身抗原，從而引發免疫反應，因此，免疫系統可以在臨床表型出現之前不斷識別和清除這些癌前細胞。

  然而，這一理論無法解釋為什么腫瘤仍然能夠在免疫系統功能健全的人身上發生發展，也就是這些腫瘤為何會從免疫監視中逃逸。

  癌癥免疫編輯理論則認為，免疫系統和腫瘤細胞之間的相互作用是一個動態過程，不僅涉及腫瘤預防，而且還塑造了發展中的腫瘤的免疫原性。具體來說，識別腫瘤抗原的T細胞介導免疫清除的過程中，免疫系統通過影響腫瘤微環境或者引起腫瘤細胞自身改變，誘導形成了免疫原性較低的腫瘤細胞亞群。低免疫原性的腫瘤細胞是導致免疫監測和免疫治療最終失敗的根本原因。

  盡管這一理論為腫瘤免疫逃逸提供了有說服力的解釋，但關于早期或原始致瘤細胞發生免疫逃逸的原因仍然不清楚。例如，在免疫系統施加選擇性壓力之前，早期致瘤細胞在腫瘤抗原表達上是否具有內在異質性?是什么機制決定和調控它們的抗原表達水平?

  2022年2月3日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授團隊(助理研究員呂家迪和博士后周雅博為論文共同第一作者)在Science子刊Science Translational Medicine上發表了題為：Epigenetic modification of CSDE1 locus dictates immune recognition of nascent tumorigenic cells的研究論文。

  該研究揭示了早期腫瘤干細胞躲避免疫監視的謎團，由此從源頭上解釋了，為什么有的人不抽煙、不喝酒且生活作息均衡但最終還是患上癌癥，而有的人抽煙、喝酒、熬夜卻沒有患上癌癥——他們的體內都會不可避免地出現腫瘤細胞，但只有一小部分腫瘤細胞會能夠逃逸腫瘤免疫監視，最終發展為癌癥。而這些細胞的不同逃逸腫瘤免疫監視的能力，是由CSDE1基因的差異表觀遺傳修飾和隨后的差異表達所決定的。

  該研究揭示了腫瘤免疫逃逸的新機制，對于腫瘤的早期預防和免疫治療預后具有重要幫助，也為發展下一代腫瘤免疫治療指明了新的方向。

  黃波教授

  黃波，北京協和學者特聘教授，中國醫學科學院基礎醫學研究所副所長。國家杰出青年科學基金獲得者，教育部“長江學者”特聘教授，國家“百千萬工程”領軍人才。黃波教授致力于研究腫瘤免疫、腫瘤免疫治療、生物機械力學、腫瘤休眠、腫瘤代謝等前沿醫學科學問題，在腫瘤免疫逃逸、T細胞耗竭及新型腫瘤免疫療法等領域取得一系列原創性成果。

  免疫系統與腫瘤細胞的博弈是高度動態的，即免疫系統在不斷識別和清除腫瘤細胞的同時，腫瘤細胞也會通過干預識別進行免疫逃逸。打個比方，免疫系統和癌細胞就像是在玩“捉迷藏”，免疫監視成功與否不僅僅取決于免疫系統的偵察能力，還取決于腫瘤細胞的反偵察能力。

  在人體內，DNA突變是時刻發生的，但只有在極少數情況下，DNA突變才會導致正常細胞轉化為腫瘤細胞。然而，即便如此，這些腫瘤細胞也不等同于腫瘤，在人群中只有極少數個體的腫瘤細胞最終發展成為有臨床癥狀的腫瘤，即人們常說的“得了腫瘤”。那么，同樣是惡性轉化的腫瘤細胞，為什么有的會長成腫瘤，而有的有不會長成腫瘤呢?

  這些最終會長成腫瘤的極少數的腫瘤細胞，被稱為腫瘤干細胞(Cancer stem cells，CSCs)，它可以逃避免疫監視而作為腫瘤發生的原始致瘤細胞，是腫瘤發生的根源。遺憾的是，由于長期以來缺乏研究腫瘤干細胞與免疫系統相互作用的代表性的體內外模型，腫瘤干細胞發生免疫逃逸的根本性問題仍未闡述清楚。

  在這項最新研究中，黃波團隊基于生物機械力學理論建立了軟三維纖維蛋白凝膠(Soft 3D fibrin gel)培養系統，并利用此系統在體外篩選、富集并擴增腫瘤干細胞，從而獲得由單個腫瘤干細胞生成的腫瘤模型。

  通過3D纖維蛋白凝膠培養系統獲得由單個腫瘤干性細胞生成的腫瘤模型

  研究團隊將這類3D培養細胞稱為腫瘤再生細胞(Tumor-repopulating cells，TRCs)，并通過TRCs在免疫缺陷或免疫正常的小鼠中形成腫瘤，以此研究腫瘤微環境對腫瘤干細胞的特性的影響。

  有趣的是，腫瘤干細胞的形成不僅受到化學信號的影響，而且還受到生物機械力信號的調控。既往研究也表明，腫瘤微環境中生物機械力在調控腫瘤干細胞的形成及維持其干性方面起著至關重要的作用，但尚未清楚其對免疫逃逸有何影響。

  不同的腫瘤干性細胞具有不同的免疫逃逸能力

  黃波團隊發現，腫瘤微環境的生物機械力影響了TRCs中一種名為CSDE1的基因的表達，并顯示出干擾素反應性下降及抗原呈遞功能減弱的特性。此外，敲除CSDE1的腫瘤干性細胞只能在免疫缺陷小鼠體內成瘤，而無法在免疫正常小鼠中成瘤。這意味著CSDE1很可能在腫瘤免疫逃逸中發揮著重要作用。

  CSDE1調節免疫監視

  進一步研究顯示，腫瘤微環境的機械力信號通過SMYD3(一種參與癌細胞增殖的組蛋白甲基轉移酶)表觀遺傳修飾調控CSDE1，高表達CSDE1的腫瘤干細胞可以通過穩定T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)的mRNA進而上調其表達量，而TCPTP識別磷酸化的酪氨酸位點，從而使轉錄激活因子1(STAT1)去磷酸化而失活。

  值得注意的是，活化的STAT1是啟動抗腫瘤免疫的關鍵信號，促進腫瘤細胞高表達腫瘤抗原，增強CD8+T細胞的識別和殺傷作用。因此，一旦STAT1去磷酸化失活，腫瘤干細胞獲得了腫瘤免疫逃逸的表型，進而逃避免疫攻擊，最終發展成為具有臨床癥狀的腫瘤。

  CSDE1通過抑制STAT1的磷酸化來促進逃避免疫識別

  總的來說，這項研究證明了，腫瘤抗原異質性腫瘤細胞的固有特征，在腫瘤發生極早期就已經存在，由表觀遺傳改變引起：機械力信號→SMYD3→CSDE1上調→TCPTP上調→STAT1去磷酸化失活→腫瘤干細胞成瘤。

  黃波團隊從生物物理力學角度揭示了腫瘤免疫逃逸的新機制，為開發新的腫瘤免疫治療及生物治療策略提供理論基礎，對于腫瘤的早期預防和免疫治療預后具有重要作用。

  中國醫學科學院基礎醫學研究所助理研究員呂家迪和博士后周雅博為論文共同第一作者，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授為論文通訊作者。

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