HER2陽性胃癌治療邁入新征程，機遇與挑戰并存

  根據GLOBOCAN全球癌癥統計數據，2020年全球胃癌新發病例1,089,103例，死亡病例768,793例，居全球癌癥發病率第五位，死亡率第四位。2020年中國胃癌的新發病例47.9萬例，死亡病例37.4萬例，分別占全球胃癌發病和死亡總數的43.9%和48.6%，疾病負擔較重。目前，我國胃癌患者的5年OS率僅35.9%，明顯低于日本（80.1%）和韓國（75.4%）。多數患者確診時已處于不可切除的中晚期階段，系統性治療是其初選治療方案。隨著分子生物學和新型藥物的不斷發展，生物標記物指導下的胃癌精準治療策略日漸成熟，HER2是兵家必爭的成熟靶點。從單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑、到新型ADC藥物以及靶免聯合化療方案的出現，胃癌的抗HER2治療方案從無到有，從陷入瓶頸到打破桎梏歷經了多年發展。本文梳理HER2靶向藥物在胃癌治療的新進展，以及目前國內外指南中對于HER2陽性胃癌的治療推薦，為臨床提供參考。

  立足當下，

  HER2是表皮生長因子受體家族的重要成員，作為酪氨酸激酶受體在調節細胞增殖、分化和生存等眾多行為過程中發揮重要作用。胃癌中HER2陽性率約為12%-18%。由于異質性的存在，不同組織類型的胃癌中HER2表達狀態存在差異：腸型胃癌的HER2過表達率顯著高于彌漫性/混合型胃癌，分化較好的胃癌HER2過表達率顯著高于分化較差的胃癌；另外，胃癌中HER2異質性還表現為空間異質性和時間異質性。異質性的存在使得HER2的測定產生一定的假陰性結果，可能使一些能夠從中獲益的胃癌患者失去靶向治療的機會。

  目前，針對HER2靶點的治療以HER2擴增或過表達為主。推薦的HER2表達檢測方法主要是免疫組化（IHC），必要時可結合熒光原位雜交（FISH）法。根據NCCN指南，所有不能手術的局部晚期、復發性或轉移性胃癌患者均應接受HER2狀態的檢測，檢測方法為IHC/ISH。二代測序（NGS）在NCCN指南中被推薦作為IHC/ISH檢測之后可選的補充檢測，或當患者可用的診斷組織有限或患者無法進行傳統的活檢時，NGS可以考慮用作為ISH的替代選擇。

  2010年，ToGA研究初次證明了曲妥珠單抗結合化療可以延長患者生存期，開啟了胃癌抗HER2靶向治療時代。隨后，其他HER2靶向藥物包括拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠單抗等以及曲妥珠單抗跨線和高劑量探索研究均以失敗告終，近十多年間HER2陽性胃癌的二線及以后治療陷入瓶頸，患者的治療選擇及生存獲益有限，亟需探索新的治療策略以滿足未盡之需。直到T-DXd等新型ADC的出現為HER2陽性胃癌二線及以后的治療提供了一種新的、有效治療選擇。另外，靶免化聯合方案也為HER2陽性晚期胃癌一線的探索提供了新思路，進一步強化了抗HER2治療的重要性。

  01、新型ADC為HER2陽性晚期胃癌后線治療提供新選擇

  目前，關于HER2陽性晚期胃癌后線的治療推薦，國內外指南存在較大差異。2023NCCN和ASCO指南并未單獨討論三線治療推薦，包含在二線及后續治療推薦中。CSCO指南在2022年開始了基于HER2狀態的分層治療，率先在三線推薦ADC進行抗HER2治療；在2023年新版指南中，維迪西妥單抗作為2A類Ⅰ級推薦用于HER2陽性胃癌的三線治療；另外，在指南的注釋部分描述了DESTINY-Gastric01研究結果。2023年ESMO胃癌指南的三線治療也開始基于HER2狀態進行分層，T-DXd是HER2陽性晚期胃癌三線治療推薦。

  維迪西妥單抗的治療推薦是基于Ⅱ期C008研究，該研究納入了HER2過表達（IHC3+或2+）且既往接受過≥2種系統化療的局部晚期或轉移性胃癌患者（n=127），經獨立評審委員會（IRC）評估的ORR為24.8%，DCR為42.4%，PFS為4.1個月，中位OS為7.9個月；在IHC2+（無論ISH狀態）患者中，IRC評估的ORR為23.0%，中位PFS和OS分別為4.0個月和7.1個月。該研究結果證明，維迪西妥單抗后線治療的獲益在IHC2+患者中同樣有效，無需考慮FISH狀態，打破了傳統胃癌抗HER2治療僅針對HER2陽性患者的邊界。

  DESTINY-Gastric01是一個證實T-DXd臨床獲益的隨機對照Ⅱ期研究，共納入了187例既往接受過≥2線治療HER2陽性晚期胃癌患者，2:1隨機接受T-DXd（6.4mg/kg，q3W，n=125）和醫生選擇化療（TPC，伊立替康或紫杉醇，n=62）治療。結果顯示，T-DXd組中經獨立中心評審委員會（ICR）評估的ORR為51.3%，其中10例獲得完全緩解（CR）；而TPC組僅為14.3%，無CR患者。T-DXd組的中位OS（12.5個月vs8.9個月）以及PFS（5.6個月vs3.5個月）均顯著高于TPC組。T-DXd的出現改變了HER2陽性晚期胃癌的治療格局，自此，胃癌的靶向治療進入了ADC時代。

  值得強調的是，DESTINY-Gastric01的探索性隊列還證實，IHC2+/ISH-患者的ORR為36.8%，中位確證DoR達7.6個月；IHC1+患者的ORR為19%，中位確證DoR為12.5個月。即T-DXd在HER2低表達胃癌患者也顯示出具有前景的抗腫瘤療效，綜合C008研究結果，ADC藥物將進一步擴大胃癌后線的抗HER2治療獲益人群。

  ARX788是另一款極具潛力的HER2ADC。Ⅰ期ACE-Gastric-01研究確定ARX788單藥的較大耐受劑量和Ⅱ期推薦劑量，并評估其抗腫瘤活性?？側巳褐写_定的ORR為37.9%，1.3mg/kg劑量組為33.3%，1.5mg/kg組為46.2%，1.7mg/kg組為28.6%。中位隨訪10個月時，中位PFS和OS分別為4.1個月和10.7個月，中位DoR為8.4個月。

  02、國際指南推薦T-DXd作為HER2陽性晚期胃癌二線選擇

  在2023NCCN和ASCO以及ESMO指南中，T-DXd均作為推薦用于一線治療后疾病進展的HER2陽性晚期胃癌患者。而CSCO指南中，HER2陽性晚期胃癌二線治療的Ⅰ級推薦方案以單藥化療抗血管生成藥物聯合化療或為主，并無標準抗HER2治療推薦；在指南的注釋部分新增了DESTINY-Gastric02研究結果的描述。

  DESTINY-Gastric02是一項開放標簽、多中心、單臂、Ⅱ期研究，納入了含曲妥珠單抗方案治療中或治療后疾病進展的HER2陽性胃癌西方（比利時、英國、意大利、西班牙、美國）患者，評估了T-DXd（6.4mg/kg）二線治療的安全性和有效性。

  該研究共入組79例患者，92%的患者既往接受過局部晚期或轉移性疾病的1線系統治療，63%的患者ECOGPS為1，94%的患者至少存在2個轉移灶，63%的患者基線時存在肝轉移。截至2021年11月8日，10例患者仍在接受治療，39例患者在完成研究藥物治療后繼續抗腫瘤治療。中位隨訪時間為10.2個月，ICR確證的ORR為42%，包括4例CR和29例PR。確證的DCR為81.0%，中位DoR為8.1個月，中位應答時間（TTR）為1.4個月。中位OS為12.1個月，中位PFS為5.6個月。在患者報告結局（PRO）方面，截至2021年4月9日，根據EQ-5D和FACT-Ga（胃癌治療功能評估量表）量表評估，與基線比較，T-DXd治療至第7周期時健康相關生活質量（HRQoL）無明顯變化，這意味著T-DXd治療可維持HER2陽性晚期胃癌患者的生活質量。

  目前，Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究正在全球多個臨床中心進行，納入亞洲（包括中國）、歐洲和南美洲的HER2陽性胃癌患者，頭對頭比較T-DXd與標準二線治療方案（雷莫西尤單抗聯合紫杉醇）的療效與安全性。此外，還有其他HER2靶向藥物二線治療的臨床研究也在開展中，Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究評估ARX788二線治療HER2陽性晚期胃癌與化療方案的差異；Ⅰb/Ⅱ期HER-RAM研究在含曲妥珠單抗方案治療后進展的HER2陽性晚期胃癌患者評估雷莫西尤+紫杉醇+曲妥珠單抗作為二線治療的安全性和療效；Ⅱ/Ⅲ期MOUNTAINEER-02研究評估圖卡替尼+曲妥珠單抗+雷莫西尤單抗+紫杉醇二線治療的療效與安全性。

  03、靶免化聯合方案開啟HER2陽性胃癌一線的新方向

  對于HER2陽性晚期胃癌的一線治療，四大指南的推薦方案仍然是以抗HER2治療為主。2023NCCN及CSCO指南的推薦方案為曲妥珠單抗聯合化療±帕博利珠單抗[8,11]；2023ASCO指南則推薦曲妥珠單抗聯合化療及帕博利珠單抗；2023ESMO指南的方案為曲妥珠單抗聯合化療[10,12]。

  從機制上而言，曲妥珠單抗可增強HER2的內化和樹突細胞的交叉呈遞，從而激活HER2特異性T細胞反應。并且，曲妥珠單抗還被證明可以上調PD-1及PD-L1的表達，誘導淋巴細胞向腫瘤浸潤，并調節MHC-II的表達。阻斷PD-1/PD-L1可增強抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）效應提高曲妥珠單抗的敏感度。因此，曲妥珠單抗與PD-1/PD-L1抑制劑聯合使用能進一步增強抗腫瘤效應。

  曲妥珠單抗聯合帕博利珠單抗及化療方案用于HER2陽性胃癌的治療推薦是基于KEYNOTE-811研究，該研究旨在評估帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療對比醫生選擇的化療方案一線治療HER2陽性晚期胃癌的療效和安全性。針對前246例患者進行的一次中期分析顯示，在曲妥珠單抗聯合化療的基礎上聯合免疫治療，可進一步提高HER2陽性晚期胃癌人群的ORR（74.4%vs51.9%），CR率分別為11.3%和3.1%。這一研究的成功揭開HER2陽性晚期胃癌靶免治療新篇章，也為HER2陽性晚期胃癌一線治療提供了新的探索方向。Zanidatamab（ZW25）是靶向HER2的ECD4和ECD2結構域的雙特異性抗體，ZW25+替雷利珠單抗+CAPOX一線治療的Ⅰb/Ⅱ期研究顯示，經“靶免化”三聯治療的ORR達75.8%，中位PFS為10.9個月，可為HER2陽性晚期胃癌的一線治療提供新的啟發。

  值得一提的是，ADC聯合免疫檢查點抑制劑一線治療HER2陽性晚期胃癌的研究也在進行中。ADC與腫瘤細胞表面的靶抗原相結合通過內吞作用進入腫瘤細胞內，隨后釋放細胞毒性載藥，導致免疫原性細胞死亡。在此過程中，損傷相關模式分子（DAMPs）在腫瘤微環境（TME）中釋放，并通過Toll樣受體（TLR）被未成熟的樹突狀細胞（DC）識別。這種相互作用加上載藥的直接刺激，促進DC成熟，從而激活幼稚T細胞?；罨腡細胞可以浸潤腫瘤部位，識別并攻擊癌細胞。此時，免疫檢查點抑制劑解鎖針對腫瘤細胞的免疫反應。同時，ADC能夠通過ADCC、抗體依賴性細胞介導的吞噬作用和/或補體依賴性細胞毒性激活免疫系統。這些機制為免疫檢查點抑制劑與ADC的協同作用提供了有力的生物學理論基礎。

  DESTINY-Gastric03研究在HER2陽性晚期胃癌患者中評估T-DXd單藥和聯合化療或免疫的療效和安全性。2022ASCO-GI大會中報告了DG03研究劑量遞增部分的初步結果[23]。截至2021年11月1日，中位隨訪持續時間5.2個月時，T-DXd聯合5-FU組ORR達66.7%，T-DXd聯合卡培他濱組ORR達71.4%；PR2D分別是T-DXd6.4mg/kg+5-FU600mg/m2，T-DXd6.4mg/kg+卡培他濱1000mg/m2。這一結果證實T-DXd聯合化療二線治療HER2陽性晚期胃癌的初步療效，期待該研究劑量擴展部分的結果進一步確證T-DXd聯合方案一線應用的顯著療效。

  HER2陽性晚期胃癌一線治療的“去化療”模式是近年來的另一個熱門方向。KN026是一種新型雙特異性抗體，其特點在于可同時結合HER2的兩個非重疊表位；KN046是靶向PD-L1和CTLA-4的雙特異性抗體，KN026-203研究的HER2陽性晚期胃癌隊列的初步結果顯示，KN026聯合KN046一線治療的ORR高達77.8%，疾病控制率（DCR）為92.6%，呈現出HER2陽性晚期胃癌一線“去化療”的可能性。

  然而，AIOINTEGA研究顯示，在曲妥珠單抗的基礎上聯合納武利尤單抗+伊匹木單抗相較曲妥珠單抗+納武利尤單抗+化療并未改善患者的生存獲益，相反，化療組一線治療顯著改善HER2陽性晚期胃癌患者的ORR（56%vs32%）和中位PFS（10.7個月vs3.2個月）。但兩種方案相較于曲妥珠單抗+化療的一線標準治療有更好的生存獲益，中位OS分別為21.8個月、16.4個月和13.8個月。整體而言，“去化療”方案尚需更多數據去驗證。

  放眼“胃”來，抗HER2治療進軍HER2陽性早期胃癌

  在HER2陽性晚期胃癌取得卓越成效之后，抗HER2聯合治療方案也在向早期人群推進。PETRARCA研究顯示，圍手術期使用FLOT聯合曲帕雙靶治療將pCR率提升至35%，IHC3+的患者pCR率達到了41%，遠超單獨FLOT方案的獲益（12%）；目前患者的生存期尚未有中位數據，但生存曲線顯示FLOT聯合雙靶治療顯著改善了生存獲益?？ㄈ鹄閱慰?曲妥珠單抗+CAPOX方案在HER2陽性胃癌圍手術期的治療也呈現較好的安全性和耐受性，pCR率為31.3%，R0切除率較高，ORR為77.3%。

  Ⅲ期INNOVATION研究評估曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合化療圍手術期治療HER2陽性胃癌的療效和安全性，主要終點為mpRR。結果顯示，在化療組、曲妥珠單抗聯合化療組以及曲帕雙靶聯合化療組中，mpRR分別為23.3%、37.0%、26.4%。曲帕雙靶聯合化療組相比單純化療組的mpRR增加了3.1%（p=0.378），在統計學上無顯著差異；而曲妥珠單抗聯合化療組相比單純化療組的mpRR增加了13.7%（p=0.099）；這一結果提示帕妥珠單抗的加入并未提高療效，而在不良方面，雙靶組3-5級不良事件發生率明顯升高。

  此外，目前仍有多個正在進行入組的、旨在探索抗HER2治療是否可以為圍術期患者帶來更大治療獲益的臨床試驗。Ⅲ期TRAP-2研究納入HER2陽性可切除胃癌患者，評估曲帕雙靶+新輔助放化療對比新輔助放化療的療效與安全性。ADC藥物T-DXd也布局了HER2陽性胃癌圍手術期的探索性研究，一項Ⅱ期研究EPOC2003評估T-DXd新輔助治療HER2陽性胃癌患者的抗腫瘤活性。

  總結與展望

  ToGA研究拉開胃癌抗HER2靶向治療的序幕，但隨后針對HER2陽性晚期胃癌靶向治療的多項研究均以失敗告終，直到新型ADC藥物T-DXd的問世打破了這一僵局，一舉將HER2陽性晚期胃癌的治療推向HER2ADC的新時代，胃癌HER2陽性的定義也隨之改變。目前，多種靶向HER2和HER2相關信號的藥物或治療方案已經進入臨床研究階段且顯示了巨大的臨床應用潛力，隨著更多研究結果的公布將為HER2陽性胃癌的各線治療提供豐富的選擇。如何更合理、有效的選擇抗HER2藥物的聯用方案和使用順序，仍然是一個難題。隨著ADC的廣泛應用，ADC耐藥也將成為主要治療挑戰。通過開發新藥物（HER2-CART、疫苗），更新藥物的聯合方案，必將進一步提高治療的有效性、安全性和敏感性。

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