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樂沙定(注射用奧沙利鉑)

【藥品名稱】樂沙定
【通用名】注射用奧沙利鉑
【生產廠商】LABORATOIRES THISSEN
【批準文號】J20050065
【產品規格】50mg
【功效主治】與5-Fu和甲酰四氫葉酸聯合一線應用治療轉移性結直腸癌。
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樂沙定抗癌特點
樂沙定說明書
藥理與功效
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奧利沙鉑通過抑制DNA的合成來產生細胞毒作用和抗腫瘤活性。其過程是奧沙利鉑通過產生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA 的合成。

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【樂沙定藥品名稱】
　　商品名稱：樂沙定
　　通用名稱：注射用奧沙利鉑

【樂沙定成份】
　　樂沙定主要成份為奧沙利鉑。

【樂沙定性狀】
　　樂沙定為白色或類白色凍干疏松塊狀物或粉末。

【樂沙定規格】
　　50mg/瓶

【樂沙定藥理作用】
　　奧沙利鉑為細胞抑制劑（L ：抗癌藥物-免疫抑制劑-鉑類），ATC編號L01XA 03。
　　奧沙利鉑屬于新的鉑類抗癌藥，其中鉑原子與1，2二氨環己烷（DACH)及一個草酸基結合。奧沙利鉑是單一對映結構體，順式-[草酸（反式-1-1-1，2-DACH)鉑]。
　　奧沙利鉑在多種腫瘤模型系統，包括在結直腸癌模型中，都表現出廣譜的體外細胞毒性及體內抗腫瘤活性。體內、體外實驗也證實在順鉑耐藥的腫瘤模型中，它仍然有效。
　　在體內和體外研究中，均可看到奧沙利鉑與5-氟脲嘧啶聯合應用有增效作用。
　　關于奧沙利鉑的作用機制，雖然尚未完全清楚，但已有研究表明，奧沙利鉑通過產生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成，產生細胞毒作用和抗腫瘤活性。
　　有關初治的轉移性結直腸癌病人的研究經驗表明，奧沙利鉑（85 mg/m2，每2周重復）與5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸聯合應用，同單獨用5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸相比，其有效率提高1倍以上（49%對22%)，無進展生存期也有所延長（8.2個月對6個月）。對生活質量的改善方面，二者的差別無統計學意義。但是，就總的健康狀況和疼痛情況而言，對照組的生活質量評分要優于奧沙利鉑治療組，治療組的惡心、嘔吐狀況較對照組更嚴重。在初治的轉移性大腸癌病人中，給予奧沙利鉑130 mg/m2，每3周1次，聯合應用5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸，與單獨使用5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸同樣作了比較和評估。其有效率與"每2周1次，每次85 mg/m2"方案相同。奧沙利鉑聯合5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸的有效率要高1倍多（34%對12%），并可以延長無進展生存期（8.3個月對4.2個月）。但是，方案的安全性不同，兩個方案比較列表如下：
　　造血系統：
　　消化系統：
　　在3周方案中，消化道副反應的發生率更高。腹瀉的發生率將隨著治療周期的重復而降低。
　　中等程度的發熱和感染（1度和2度）在3周方案中的發生率較低（分別為2%和6%）。
　　神經系統毒性的發生率相似，當累積劑量接近800 mg/m2（6個周期），其發生率為15%或以下。
　　在3周方案中，其劑量調整的原則與2周方案相同（將劑量從130 mg/m2減至100 mg/m2）。
　　奧沙利鉑作為二線治療的有效率尚未進行評估。在一項II期臨床研究中，對于接受5-Fu治療后，確認病情進展的病人，在相同的5FU方案中加用奧沙利鉑可以獲得20%的有效率，且至少有30%的病人維持6個月病情無進展。

【樂沙定藥代動力學】
　　復合物中每個單個活性成份的藥代動力學尚未確定。給予奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈輸注2小時，每3周1次，共5個周期時，其超濾鉑（未結合的有活性和無活性的鉑類片段的混合物）藥代動力學如下：
在2小時輸液結束時，15%的鉑存在于周圍循環中，剩余的85%迅速擴散到組織內或者隨尿排出。
　　由于奧沙利鉑可與紅細胞和血漿蛋白進行不可逆的結合，導致結合物的半衰期接近紅細胞和血漿白蛋白的自然壽命。85 mg/m2每2周1次，或130 mg/m2每3周1次，未見到血漿超濾液中有蓄積現象，第1周期中可以保持穩定狀態。個體間及個體內差異通常較低。
　　在體外，生物轉化被認為是非酶性降解的結果。尚無證據表明細胞色素P450介導了DACH環的分解代謝。奧沙利鉑在病人體內要進行充分的生物轉化。2小時輸注結束后，血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。
　　幾種細胞毒性生物轉化產物包括一氧化物、二氧化物和diaquo化-DACH鉑類成分等，均可在周圍循環系統中檢測出來，稍后，還可發現許多非活性的結合物。
　　鉑類主要經尿排出，多在用藥后48小時內清除。第5天時，大約有54%隨尿排出，只有不到3%隨糞便排出。當腎功能不全，清除率明顯下降，如從17.6 ± 2.18 L/h降到9.95 ± 1.91 L/h時，其分布體積也顯著下降，從330 ± 40.9 L降到241± 36.1 L，統計學上有顯著差異。嚴重腎功能不全時，對鉑類清除率的影響尚未進行評估。

【樂沙定毒理研究】
　　作為單藥和多種劑量在臨床前對多種動物（包括小鼠、大鼠、狗和/或猴），進行靶器官的研究，它們包括：骨髓、消化系統、腎臟、睪丸、神經系統，以及心臟等。在動物中觀察到的靶器官毒性除了心臟以外，其它的毒性反應與其它含鉑類藥物、DNA損傷和細胞毒藥物產生的毒性一致。心臟毒性僅在狗中見到，包括電生理異常導致的致死性室顫。心臟毒性對狗有特異性，不僅因為它僅僅發生在狗身上，而且因為引起狗致死性心臟毒性的相似劑量（150 mg/m2）在人可以很好地耐受。
　　奧沙利鉑在哺乳動物中可以導致基因突變，在大鼠中可以產生胎兒致死性的毒副作用。也有人認為奧沙利鉑有可能是一種致癌物，盡管尚無此方面的研究。

【樂沙定適應癥】
　　與5-Fu和甲酰四氫葉酸聯合一線應用治療轉移性結直腸癌。

【樂沙定用法用量】
　　限成人使用。作為一線治療，奧沙利鉑推薦劑量為85 mg/m2靜脈輸注，每2周重復1次。應按照病人的耐受程度進行劑量調整。
　　奧沙利鉑應在輸注氟脲嘧啶前給藥。
　　將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中，持續輸注2-6小時。
　　奧沙利鉑主要用于以5-氟脲嘧啶持續輸注為基礎的聯合方案中。在雙周方案中，5-氟脲嘧啶采用推注與持續輸注聯合的給藥方式。
　　特殊人群：
　　- 腎功能不全者：本藥尚無用于嚴重腎功能不全患者的資料。中度腎功不全者，開始治療時可給予常規推薦劑量。對于輕度腎功能不全者，無需調整劑量。
　　- 肝功能不全者：對于有嚴重肝功能不全者，本藥應用尚無研究。對于治療開始時肝功能檢查不正常的患者人群，應用本藥未出現急性毒性的增加。在臨床研究中，肝功能不全者未進行特別的劑量調整。
　　給藥方法：奧沙利鉑用于靜脈輸注，使用時無需水化。將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中，通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。奧沙利鉑必須在5-氟脲嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。

【樂沙定不良反應】
　　在244例單用奧沙利鉑病人、1500例用奧沙利鉑與5-Fu聯合治療的轉移性大腸癌病人中對其不良反應進行了評估。
　　造血系統：奧沙利鉑單藥（130 mg/m2，每3周重復），很少引起3-4級造血系統毒性。
　　當奧沙利鉑與5-Fu和甲酰四氫葉酸聯合使用時，中性粒細胞減少和血小板減少的發生率要高于單用5Fu/甲酰四氫葉酸治療。
　　消化系統：單獨應用奧沙利鉑（130 mg/m2，每3周）可引起惡心，嘔吐和腹瀉，通常不太嚴重。
　　建議給予預防和/或治療性的止吐用藥。當奧沙利鉑與5-Fu（有或沒有甲酰四氫葉酸）聯合使用時，腹瀉和粘膜炎的發生率和程度較單獨用5-Fu時顯著增加。
　　在奧沙利鉑治療期間常會出現轉氨酶升高（1-2級）。在一項隨機研究中顯示，5-Fu/甲酰四氫葉酸和5-Fu/甲酰四氫葉酸+奧沙利鉑兩組3-4級轉氨酶升高的發生率相似。
　　神經系統：奧沙利鉑的劑量限制性毒性是神經系統毒性，主要表現在外周感覺神經，表現為末端感覺障礙或/和感覺異常。伴或不伴痛性痙攣，通常遇冷會激發。這些癥狀在接受治療的病人中的發生率為85-95%。在治療間歇期，癥狀通常會減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會逐漸加重。根據癥狀持續的時間，疼痛和/或功能障礙的發生是進行劑量調整的指征，甚至有時需要中止治療。功能障礙包括不能完成精細動作，與感覺障礙相關。當累積劑量接近800 mg/m2（即10個周期）時，出現功能障礙的危險性為15%或以下。當治療停止后，神經系統癥狀通?？梢愿纳?。
　　在奧沙利鉑治療期間有急性咽喉痙攣的報導。根據臨床研究和藥物監測數據估計，它的發生率在1%和2%之間。通常是在給藥后幾小時內出現，并且常常是發生在遇冷時。表現為主觀上感覺吞咽困難和呼吸困難，但沒有任何呼吸道梗阻的客觀依據（缺氧、喉痙攣、支氣管痙攣）。頜痙攣，異常的舌部感覺以及隨后可能出現的語言障礙和胸悶等，也曾報道。雖然發生這些癥狀時，可以給予抗組胺藥和支氣管擴張劑，但即使不做任何處理，這些癥狀也可以迅速逆轉。在以后的治療中延長注射的時間，可以減少這些癥狀的發生率。
　　其它的一些神經系統癥狀，如深部反射的消失和Lhermittes's征也有報道。
　　變態反應：一些罕見的變態反應，包括皮膚紅斑到過敏性休克等，已經在其它鉑類衍生物中有描述。在臨床應用中，奧沙利鉑發生過敏反應的機率是0.5%。上市后應用的經驗表明，這種反應的發生率同臨床實驗時比較，并未見增高。
　　其它反應：奧沙利鉑耳毒性的發生率不到1%，無嚴重聽力損傷的報導。
　　腎功能異常的比例，據報道約為3%，但發生3-4級的比例不到1%。
　　在臨床和上市后研究中，沒有關于奧沙利鉑引起心律失常的報道。
　　與5-Fu聯合應用，36%的病人會有中度發熱，此外，23%的病人會出現1-2度的感染。發熱性中性粒細胞減少發生率小于2%。
　　奧沙利鉑單藥治療時，中度脫發的發生率為2%。和5-Fu聯合使用時，脫發發生率的比例并不比5-Fu單藥時高。
　　奧沙利鉑有輕微的致糜作用，輕度到中度的局部炎癥有報道。
　　不到0.1%的病人在用藥期間會出現一過性視力下降。

【樂沙定禁忌】
　　奧沙利鉑禁用于以下病人：已知對奧沙利鉑過敏者；哺乳期婦女；在第1療程開始前已有骨髓抑制者，如中性粒細胞計數 < 2 x 109/L和/或血小板計數 < 100 x 109/L；在第1療程開始前有周圍感覺神經病變伴功能障礙者；有嚴重腎功能不全者（肌酐清除率小于30 mL/分)。

【樂沙定警告】
　　本藥必須在專門的腫瘤科使用，必須在有經驗的腫瘤?？漆t生的指導下給藥。

【樂沙定注意事項】
　　奧沙利鉑沒有表現出腎臟毒性。然而，對中度腎功能不全病人應用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，必須慎重權衡利弊選擇適合的病人使用。在這種情況下，必須密切監測腎功能，并按照毒性程度調整劑量。
　　對于有鉑類化合物過敏史的病人，應監測過敏癥狀。一旦發生任何過敏樣反應，應立即停止給藥，并給予積極的對癥治療，禁止再用奧沙利鉑。
　　奧沙利鉑致糜作用輕微。然而，一旦漏于血管外，應立即中止注射，并局部對癥治療。
　　對奧沙利鉑的神經系統毒性應進行仔細監測，特別是與其它有神經系統毒性的藥物合用時。每次治療前都要進行神經系統檢查，以后定期復查。
　　如果用2小時滴注給藥時，病人出現急性喉痙攣，下次注射奧沙利鉑時，應用6小時滴注給藥。
　　如果出現神經系統癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據癥狀持續的時間和嚴重程度推薦以下方法調整奧沙利鉑的劑量：如果癥狀持續7天以上而且較嚴重，或無功能不全的感覺障礙一直持續到下一周期，應將奧沙利鉑的劑量從85 mg/m2 減至65 mg/m2。如果有功能不全的感覺障礙一直持續到下一周期，應停止應用奧沙利鉑。如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續奧沙利鉑治療。
　　消化道毒性主要表現為惡心和嘔吐，建議給予預防性和/或治療性止吐用藥。
　　如果出現血液學毒性（白細胞 < 1.5 x 109/L，或血小板計數 < 50 x 109/L），下一周期的治療應推遲，直到血液學指標恢復到適當的水平。每次治療前應進行全血細胞計數和白細胞分類。
　　如果奧沙利鉑與5-Fu（用或不用四氫葉酸）合用，應根據5-Fu相關的毒性作相應的劑量調整。如果出現WHO 4級腹瀉，3-4級中性粒細胞減少癥（< 1.0 x 109/L），3-4級血小板減少（< 50 x 109/L），則奧沙利鉑的劑量要減少25%。而且5-Fu的劑量也應減少。

【樂沙定孕婦及哺乳期婦女用藥】
　　目前尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據臨床前的經驗，推薦量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險性進行了充分的評價并征得了病人的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。
　　通過乳汁排出的研究尚未進行，奧沙利鉑禁用于哺乳期。

【樂沙定老年患者用藥】
　　對于年齡超過65歲的患者，本藥作為單藥或與5-Fu聯合應用，都未見有嚴重毒性反應的出現。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調整。

【樂沙定藥物相互作用】
　　病人在接受奧沙利鉑85 mg/m2后，立即給予5-Fu，5-Fu的水平沒有什么變化。另外，體外研究證明，下列藥物不影響奧沙利鉑與血漿蛋白的結合：紅霉素、水楊酸鹽、格拉司瓊、紫杉醇和丙戊酸鈉。

【樂沙定藥物過量】
　　尚無解毒劑可供使用。一旦出現用藥過量時，不良反應會加劇，應開始血液學監測，并進行對癥治療。

【樂沙定有效期】
　　成品有效期：3年。溶解液：原包裝瓶中重新配制的溶液，其物理和化學的穩定性在2°C-8°C之間和30°C時可保持48小時。從微生物學角度看，溶解的溶液應立即稀釋。如果不立刻稀釋，那么使用者應注意，在使用前放置的時間在2°C到8°C之間不應長于24小時，除非溶解是在特定的條件下進行的。沒有貯存的特殊警告。

【樂沙定批準文號】
　　國藥準字J20050065

【樂沙定生產企業】
　　生產企業名稱：LABORATOIRES THISSEN

　　分包裝企業名稱：賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司

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該品通過產生烷化結合物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成及復制。該品與DNA結合迅速，最多需15分鐘，而順鉑與DNA的結合分為兩個時相，其中包括一個48小時后的延遲相。在人體內給藥一小時之后，通過測定白細胞的加合物，可顯示其存在。復制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細胞蛋白質的合成均被抑制，某些對順鉑耐藥的細胞系，該品治療有效。

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