鉑類化合物適合所有三陰性乳腺癌患者嗎？

　　三陰性乳腺癌（TNBC）是一類侵襲性腫瘤，目前治療方案有限，一旦出現轉移，則患者臨床預后較差。先前的臨床觀點認為，三陰性乳腺癌對基于鉑類的化療方案更為敏感，尤其是BRCA1/2突變的類型。近年來的多個隨機對照研究分析和評估了鉑類藥物治療早期和晚期三陰性乳腺癌的效果和安全性，其結果差異較大，尤其表現在長期效果上。

　　當下研究的熱門聚焦于辨別特異性腫瘤生物學標志物，以篩選適宜鉑類藥物的患者，包括BCRA1/2突變狀態和基因組不穩定性特征（如HRD-LOH或LRD-LST評分），提高鉑類藥物的治療效果。目前，三陰性乳腺癌的標準治療方案仍沒有定論，基于鉑類的治療方案可作為同源重組修復系統存在缺陷患者的新興治療方案。因此，通過特異性生物學標志物分析方法，來辨別和篩選此類患者，將會成為優化三陰性乳腺癌鉑類治療藥物的重要途徑。

　　引言

　　對腫瘤科醫生而言，三陰性乳腺癌的治療策略是一項挑戰，不僅僅介于三陰性乳腺癌的個體差異較大，更關鍵的是，目前還缺乏明確的治療靶點。事實上，傳統的靶向治療策略并不完全適用于治療三陰性乳腺癌，Lehmann在其里程碑意義的研究中提出了基于患者基因表達特征的治療篩選概念，詳見圖1所示。需要注意的一個問題是，三陰性乳腺癌的定義過于簡單和籠統，而且我們大多理想化認為，所有亞型三陰性乳腺癌的治療都可以采取同樣的方法。

 

　

 　　三陰性乳腺癌在臨床具有較為獨特的臨床病理學特征，發病年齡年輕化，尤其是絕經前婦女，而且在非裔美國人群高發。三陰性乳腺癌的高危因素包括女性月經初潮過早、腰圍/臀圍比值過大、缺乏母乳喂養以及合并產次較高等。通常來說，三陰性乳腺癌臨床預后較差，疾病特異性生存率較低，局部和遠端復發的風險較高，大多在5年內出現復發。三陰性乳腺癌遠端轉移表現不同于其他類型乳腺癌，多累及內臟器官，如肺臟、肝臟，而骨轉移頻率與其他類型乳腺癌相近。

　　鉑類藥物：乳腺癌治療史上的常青樹

　　迄今，鉑類藥物一直是抗癌藥物中最重要的一類，可追溯至1965年BarnettRosenberg關于細菌DNA的相關研究。1978年，美國FDA批準順鉑用于治療晚期睪丸癌、卵巢癌和膀胱癌。隨后，卡鉑、奧沙利鉑等鉑類抗腫瘤藥物相繼問世，具有治療毒性更低、抗腫瘤范圍更廣等優勢。1988年，Sledge等研究發現，單用順鉑可作為轉移性乳腺癌的一線治療方案。研究人員同時發現個有趣的現象，8例ER陰性患者中有5例對化療有效，而7例ER陽性患者中僅有1例對化療有效。在隨后數年，順鉑很少用于乳腺癌常規治療，雖然當下的研究發現，化療方案中添加順鉑可具有良好的治療效果，尤其是針對三陰性乳腺癌。

　　BRCA突變腫瘤對可導致DNA雙鏈斷裂藥物（DSBs）的敏感度較高，諸如順鉑等鉑類藥物。與其他類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌對蒽環類藥物、環磷酰胺和紫杉烷等治療藥物表現出較高的病理完全緩解率，而鉑類藥物或可成為有效的治療方案。

　　三陰性乳腺癌、BRCA基因與鉑類藥物

　　BRCA受損與三陰性乳腺癌聯系密切，高達20%的三陰性乳腺癌患者為BRCA基因突變攜帶者，其余患者的基因表型與家族性/BRCA相關癌癥類似。顯然，BRCA1相關性異常多見于三陰性乳腺癌中，而BRCA2相關性異常多見于Luminal樣腫瘤。

　　近年來腫瘤細胞模型的研究發現，BRCA1功能異常的腫瘤細胞對DNA交聯藥物和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑表現出優異的敏感性。多項研究發現，鉑類藥物治療三陰性乳腺癌表現出優異的活性，不僅可改善乳房手術前的病理完全緩解率，還可以改善轉移性患者的治療有效率，然而，并沒有確定是哪一種鉑類藥物最為有效。

　　在BRCA1和BRCA2突變之外：BRCAness

　　BRCA突變細胞的表型并沒有僅基于BRCA序列的改變，而將其中一類較為復雜的情況稱之為BRCAness，系由表觀遺傳學改變或RAD51基因復合體損傷所致。

　　盡管具體的機制仍不明晰，但一些研究提出觀點證實BRCA1通路功能障礙存在于一些罕見乳腺癌中。例如，某些三陰性乳腺癌患者中有43%發現BRCA1基因通過基因啟動子區甲基化不應答。此外，結合基因組、轉錄組的分析發現，在基底細胞樣型乳腺癌中，BRCA1相關基因在DNA損傷調控和修復機制中可以被重復刪除或減少。越來越多的研究表明，在部分三陰性乳腺癌中，不論BRCA突變種系如何，均可能表現為DNA修復的缺陷，這或可影響預后，或成為潛在的治療靶點。

　　早期三陰性乳腺癌的治療：新輔助療法

　　在2009年ASCO年會上公布了一項小規模新輔助療法研究，該研究納入25例BRCA1突變、I-III期乳腺癌患者，接受新輔助療法（服用順鉑，共4個療程），結果發現其中18例（72%）患者呈現病理完全緩解率（pCR）。其他相關研究可詳見表1和表2。

　　上述研究結果支持使用鉑類藥物的新輔助療法治療三陰性乳腺癌，并鼓勵開展進一步調查研究。然而，患者病理完全緩解的同時，伴隨而來的是治療相關的毒性反應，此外，如總體生存期或疾病無進展生存期等長期療效的數據還較為匱乏。因此，美國NCCN和歐洲ESMO等機構的相關指南中并沒有推薦在三陰性乳腺癌的標準新輔助療法中聯用鉑類藥物。目前，還沒有針對同源重組（HR）靶向藥物治療效果的可靠預測指標，下一步應評估某些臨床實用的生物學標志物，以篩選能夠從新輔助化療中獲益的患者人群。

 

表1.基于鉑類藥物的早期乳腺癌新輔助療法：單臂試驗匯總

 

表2. 鉑類藥物的早期乳腺癌新輔助療法：隨機對照試驗匯總

 

　　轉移性三陰性乳腺癌

　　關于鉑類藥物治療轉移性三陰性乳腺癌的治療價值，目前還缺乏明確統一的研究結論。Sirohi團隊開展了一項回顧性研究，納入155例接受基于鉑類藥物化療的轉移性乳腺癌患者，其中34例為轉移性三陰性乳腺癌。與非三陰性乳腺癌患者相比，三陰性乳腺癌患者在無進展生存期上有略微優勢，而總體生存期和總體治療有效率上并沒有明顯差異。更多研究可參考表3。綜合上述研究結果，未來急需敲定幾類可靠有效的生物學標志物，以評估哪些患者可從鉑類藥物治療中獲益。

　　總結

　　綜上所述，是否鉑類藥物適用于所有類型三陰性乳腺癌，問題的答案顯然不能一概而論。三陰性乳腺癌的亞型不同，服用同樣的鉑類藥物，其療效可能大相徑庭。事實上，對于存在基因組不穩定性的三陰性乳腺癌患者，鉑類藥物的治療效果可能更為明顯。盡管，BRCA1/2基因突變是目前指示同源重組缺陷的最明確指標，而其他生物學標志物或基因組學標志，包括HRD-LOH或HRD-LST在內，仍需要進一步探究和評估，以提高篩選可從鉑類藥物治療獲益患者的價值。

 

來源：腫瘤資訊