Blueprint公布RET抑制劑pralsetinib最新研究數據

  日前，基石藥業的合作伙伴Blueprint Medicines公布了其正在開展的評估靶向抗癌藥pralsetinib的ARROW臨床研究的最新數據，在該研究中，pralsetinib被用于治療RET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺癌、以及其它實體腫瘤患者。注冊研究的初步數據顯示，pralsetinib在RET融合陽性NSCLC患者中表現出了強大且持久的臨床活性, 中位緩解持續時間(DOR)未達到。其它結果還顯示，pralsetinib針對其他RET融合陽性腫瘤(包括甲狀腺癌)具有廣泛的臨床抗腫瘤活性。Pralsetinib的整體耐受性良好，其安全性結果與先前研究報告的結果一致，未觀察到新的安全性信號。

  Blueprint Medicines還宣布，pralsetinib用于治療局部晚期或轉移性RET融合陽性NSCLC的新藥上市申請(NDA)和營銷授權申請(MAA)已分別被美國FDA和歐洲藥監局(EMA)受理。目前，pralsetinib已被美國FDA授予了優先審評資格，FDA已將處方藥使用者費用法案的行動日期定為2020年11月23日。Blueprint Medicines計劃在FDA實時腫瘤學審評試點項目框架下于2020年6月向FDA提交pralsetinib用于治療晚期RET突變和RET融合陽性甲狀腺癌的新藥上市申請。

  臨床療效數據

  此次報告的數據來自緩解可評估分析集，其中包括116例接受每日一次(QD)pralsetinib 400毫克起始劑量的NSCLC患者(包括80例先前接受過含鉑化療的NSCLC患者、26例未經治療的NSCLC患者)、11例RET融合陽性甲狀腺癌患者、以及12例其它RET融合陽性腫瘤患者。腫瘤緩解評估的結果均根據實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1版、經獨立中心盲評確認。

  RET融合陽性NSCLC

  截至2019年11月18日數據，pralsetinib在RET融合陽性NSCLC患者中表現出一致且強勁的臨床抗腫瘤活性，不論患者是否曾經接受過治療，也不論其RET融合伴侶類型或是否已累及中樞神經系統(CNS)。

  在80名先前接受過含鉑化療的患者中，經pralsetinib治療的客觀緩解率(ORR)為61%(95%CI：50-72%)。在數據截止時有兩例患者的部分緩解(PR)療效評估處于待確認狀態并在隨后得到了確認。有5%的患者實現了經確認的完全緩解(CR)，14%的患者出現了靶病灶腫瘤的完全消退。

  在26例未接受過全身治療的患者中，經pralsetinib治療的客觀緩解率為73%(95%CI：52-88%)，完全緩解的患者比例為12%。

  在所有116例患者中，無論既往接受何種治療，均未達到中位DOR(95%CI：11個月，上限未達到)，DOR達到6個月的比例為86%?？傮w而言，截至數據截止，74%的已確認緩解的患者(包括所有CR的患者)仍在治療中。

  Pralsetinib在9例基線存在可評估的腦部轉移灶的患者中顯示出強勁而持久的顱內抗腫瘤活性。所有患者均出現了CNS轉移灶的縮小，實現顱內完全緩解的患者比例為33%。CNS出現緩解的患者未出現任何CNS進展事件。中位CNS DOR尚未達到，對存在可評估的腦部轉移灶的患者的治療持續時間目前長達12個月。截至數據截止日，在既往無CNS轉移的患者身上未發現新的CNS轉移灶。

  其它RET融合陽性瘤種

  截至2020年2月13日的數據，Pralsetinib在一系列其他RET融合陽性腫瘤中均顯示出顯著的臨床活性。在11例RET融合陽性甲狀腺癌患者中(10例曾接受過全身治療)，經中心評估確認的ORR為91%(95%CI：59-100%)，疾病控制率為100%(95%CI：72-100%)?？傮w而言，截至數據截止，有70%的緩解患者仍在接受治療，治療持續時間目前長達22個月。在之前接受過全身治療的12例其他RET融合陽性腫瘤患者中，研究者評估的ORR為50%(95%CI：21?79)，其中有1例PR待確認。在所有可評估的胰腺癌(n = 3)和膽管癌(n = 2)患者中均觀察到不同程度的緩解，這些類型的腫瘤通常預后較差。

  安全性數據

  如先前公布，截至數據截止日2019年11月18日，共有354名患者參加了ARROW臨床試驗，并以400 mg QD的起始劑量接受pralsetinib治療。Pralsetinib的整體安全性結果與先前報告的數據結果一致。Pralsetinib在各瘤種中均顯示出了良好的耐受性，與治療相關的不良事件(AE)多數為1級或2級。

  研究者報告的最常見的與治療相關的不良事件(≥15%)包括天冬氨酸轉氨酶(AST)升高、貧血、丙氨酸轉氨酶(ALT)升高、便秘、高血壓和中性粒細胞減少癥。研究者報告的3級或以上治療相關的不良事件(≥5%)包括高血壓、中性粒細胞減少癥和貧血。只有4%的患者由于出現了與治療相關的不良事件而終止了pralsetinib的治療。

  關于pralsetinib

  Pralsetinib是一種口服(每日一次)、高效和高選擇性的靶向致癌性RET變異的在研藥物。Blueprint Medicines正在進行pralsetinib的臨床開發，用于治療RET變異的非小細胞肺癌、甲狀腺癌和其他實體瘤患者。美國FDA已授予pralsetinib突破性療法認定，用于治療經含鉑化療后進展的RET融合非小細胞肺癌、和需要系統治療且沒有可替代治療方案的RET突變陽性甲狀腺髓樣癌患者的治療。

  Pralsetinib是由Blueprint Medicines的研究團隊依據其專有化合物文庫所設計的。在臨床前研究中，pralsetinib針對最常見RET基因融合、激活突變和預測耐藥突變始終表現出次納摩爾水平的效價。其中，相比VEGFR2，pralsetinib對RET的選擇性有80倍的提高。此外，pralsetinib對RET的選擇性與已批準的多激酶抑制劑相比有顯著提高。通過抑制原發和繼發突變，pralsetinib有望克服和預防臨床耐藥的發生。這一療法預期可以在攜帶不同RET變異的患者中實現持久的臨床緩解，且具有良好的安全性。

  基石藥業已與Blueprint Medicines達成獨家合作和授權協議，獲得了包括pralsetinib在內的多款藥物在大中華區的獨家開發和商業化授權。Blueprint Medicines則保留了其在世界其它地區開發及商業化pralsetinib的權利。

  關于基石藥業

  基石藥業是一家生物制藥公司，專注于開發及商業化創新腫瘤免疫治療及精準治療藥物，以滿足中國和全球癌癥患者的殷切醫療需求。成立于2015年底，基石藥業已集結了一支在新藥研發、臨床研究以及商業化方面擁有豐富經驗的世界級管理團隊。公司以腫瘤免疫治療聯合療法為核心，建立了一條15種腫瘤候選藥物組成的豐富產品管線。目前5款后期候選藥物正處于關鍵性臨床研究。憑借經驗豐富的管理團隊、豐富的管線、專注于臨床開發的業務模式和充裕資金，基石藥業的愿景是通過為全球癌癥患者帶來創新腫瘤療法，成為全球知名的中國領先生物制藥公司。

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