PD-1，PD-L1 都會導致的這種不良反應，你一定要知道！

  隨著免疫檢查點抑制劑在臨床的廣泛應用，人們開始客觀的認識這類藥物的療效，也越來越意識到其不良反應的多樣性及復雜性。目前上市的免疫檢查點抑制劑包括3類：PD-1，PD-L1，CTLA-4。

  免疫檢查點抑制劑通過重新激活T細胞起到殺傷腫瘤細胞的作用，與此同時，活化的T細胞也可以攻擊正常組織，加之藥物引起的自身抗體的增加、炎性因子釋放及CTLA-4異位表達引起的ADCC效應均有可能導致免疫相關不良反應（irAE）的發生。

  ICI導致肝損傷的發生率及致死率

  肝臟不良反應的發生與多種因素相關，包括ICI藥物種類、使用劑量、原發性腫瘤的種類、分期、聯合用藥的情況、既往自身免疫病史、慢性肝病史以及飲酒史等。

  肝臟相關不良反應的發生率大約在10%左右，3-4級的嚴重不良反應一般為1-5%。不同ICI引起免疫性肝損傷的發生率及出現時間略有差別。

  免疫檢查點抑制劑肝損傷發生率及中位發生時間（圖源：參考文獻2）

  ICI導致肝損傷的診斷

  提高警惕

  irAEs肝毒性的發生通常隱匿，可不伴隨明顯的臨床表現

  注意詢問病史

  飲酒史、長期用藥史、慢性肝炎病史、自身免疫性肝病病史有可能會增加肝臟損傷的發生率

  原發腫瘤及藥物暴露

  原發性肝癌患者接受ICI治療后的不良反應明顯高于其他瘤種，可能與肝臟原發腫瘤狀態以及病毒感染狀態相關；

  HBV和HCV的病毒載量對于ICI的影響，目前尚無定論；

  CTLA-4肝損傷發生率高于PD-1、PD-L1；

  雙免聯合時肝損傷發生率明顯高于單免。

  實驗室檢查

  一旦出現肝功能異常，或較用藥前水平上升，需盡早完善包括血生化、肝炎病毒檢測。

  影像學檢查

  影像對診斷ICI肝損害提供的幫助極其有限，但對于鑒別診斷具有意義，可以除外膽道梗阻、腫瘤進展等造成的肝損害。

  關于穿刺活檢

  肝臟穿刺進行組織活檢雖然是目前最直接的手段，但可行性有限；

  ICI所致的肝臟損傷的病理表現多樣，很難顯著區別于藥物誘導性肝損傷和自身免疫性肝炎；

  ICI所導致的肝臟炎癥以非特異性的廣泛肝小葉內的炎癥和膽管損傷為特征，合并纖維肉芽腫、門靜脈內皮炎癥和淋巴組織細胞浸潤。

  臨床上看，ICI所導致的肝臟功能損傷多為無特異癥狀或無癥狀的實驗室指標升高。但值得注意的是長期處于1-2級的肝臟相關不良反應會在短時間內迅速發展為爆發性肝臟炎癥，甚至有患者會在毫無征兆的情況下直接發生致死性的肝臟功能衰竭。

  ICI導致肝損傷的分級

  肝功能損傷評價標準（CTCAE4.03版）

  圖源：CTCAE4.03版

  ICI導致肝損傷的治療

  ICI導致肝損傷的分級治療

  表現為轉氨酶升高不伴膽紅素升高的G2級肝臟毒性，可在ALT/AST恢復至基礎水平且每日使用糖皮質激素已經遞減至潑尼松≤10mg時，考慮重啟ICIs治療。出現嚴重或危及生命的肝炎（G4），永不考慮重啟ICIs。

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