肝癌治療后不同時段復發轉移的概率究竟如何？

  對于巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)A期HCC患者，通常推薦手術切除或射頻消融(RFA)。雖然治療5年后中位生存率達到50%~70%，但復發率仍然很高，而復發是HCC患者死亡的主要原因，因此識別復發模式和預測指標至關重要。

  既往研究認為肝癌的復發有兩種不同的類型：原發腫瘤亞臨床轉移和病肝多中心第二原發腫瘤，分別稱為早期復發和晚期復發。然而，臨床中缺乏可靠的標記物使得很難區分這些復發類型。早期復發被認為與腫瘤相關因素有關，晚期復發與肝臟疾病相關因素有關。先前也有研究評估了肝癌早期和晚期復發的各種危險因素對預后的影響。此外，既往研究也未對治療后的復發率變化進行很好的評估，這對于HCC復發監測策略的制定存在影響。

  研究人員對首次診斷為BCLCA期HCC患者進行了這項大型、多中心回顧性隊列研究，這些患者通過手術切除或射頻消融達到完全治愈。研究了肝癌治療后隨著時間的推移復發率和獨立預測因子的變化。

  研究最終選取1491例經手術切除或RFA治愈的BCLC期A肝癌患者進行統計分析。在研究人群中，慢性HBV感染是最常見的基礎肝病(77.3%)，其次是慢性HCV感染(9.2%)。在總人群中，914名患者(61.3%)患有肝硬化。

  1、手術切除與RFA治療人群特征的比較

  941例(63.1%)患者行手術切除，550例(36.9%)行射頻消融治療。與接受RFA治療的患者相比，接受手術切除的患者年齡明顯更年輕(平均57.4歲vs60.7歲，p<0.001)，終末期肝病模型（MELD）評分更低(平均7.0歲vs8.6,p<0.001)，男性比例更高(79.4%vs72.2%，p=0.001)，HBV感染患病率更高(82.8%vs67.8%，p<0.001)，HCV感染流行率較低(5.2%vs16.0%，p<0.001)，酒精性肝病流行率較低(3.4%vs8.2%，p<0.001)，肝硬化流行率較低(50.8%vs79.3%，p<0.001)，腫瘤數量較低(平均1.1vs1.2,p<0.001)，最大腫瘤較大(平均3.4cmvs2.0cm，血清AFP和PIVKA-II水平更高。

  2、隨訪期間HCC復發率的變化

  在隨訪期間(中位，58.6個月)，693例(46.5%)HCC復發。自治療時開始，從治療后1年、2年、3年、4年、5年開始計算未復發人群中肝癌的累計復發率。治療3個月、6個月、9個月和12個月HCC的累計復發率分別為0.1%、4.7%、10.0%和14.3%。在治療1年內無HCC復發的患者中，治療1年后3、6、9、12個月的累計復發率分別為5.2%、10.5%、14.1%和17.1%；在治療3年內未發生HCC復發的患者中，治療3年后3、6、9、12個月的累計復發率分別為2.7%、5.3%、8.3%和9.9%。在5年內無HCC復發的患者中，5年后3個月、6個月、9個月、12個月累計復發率分別為1.5%、3.1%、5.1%和6.8%。

  盡管在有肝硬化和無肝硬化的患者中，HCC復發的累計發生率隨時間進展而降低，但在所有時間點，有肝硬化的患者的復發率均顯著高于無肝硬化的患者(p<0.001)。同樣，盡管在接受切除治療和接受RFA治療的患者中，HCC復發的累計發生率隨時間進展而降低，但在所有時間點，接受RFA治療的患者的復發率均顯著高于接受切除治療的患者(p<0.001)。

  3、研究人群特征隨時間進展的變化

  分別分析治療時、治療后1年、2年、3年、4年、5年未發生HCC復發的人群特征。隨著時間的推移，平均年齡和性別分布沒有變化。慢性HBV感染患者的比例(治療時為77.3%，治療后5年為85.0%)和切除患者的比例(治療時為63.0%，治療后5年為78.6%)隨時間進展而增加。而肝硬化患者的比例隨著時間進展而下降(治療時為61.4%，治療5年后為48.8%)。這也從側面印證存在HBV感染，在服用抗病毒藥物的情況下，可能會對整體生存有著積極的影響。

  4、治療時HCC復發的預測因子

  多因素分析顯示合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治療而不是手術切除治療(p<0.001)，多發性腫瘤(p<0.001)，最大腫瘤大小≥3cm(p<0.001)，MELD評分較高(p=0.031)，血清AFP升高(p=0.002)和更高的PIVKA-II(p=0.006)水平與治療后肝癌復發風險增加顯著相關。

  5、隨著時間的推移，

  HCC復發預測因子的變化

  對治療1年內無HCC復發的患者進行多因素分析，合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治療而不是手術切除(p<0.001)，多發性腫瘤(p=0.018)，更高的MELD評分(p=0.002)與治療1年后HCC復發風險增加顯著相關。對治療后2年HCC復發的預測因素進行多變量分析，結果與治療后1年HCC復發的預測因素相似。

  在治療3年內無HCC復發的患者中，年齡較大(p=0.026)、合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治療而不是切除(p=0.001)與治療3年后HCC復發風險增加顯著相關。合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治療而不是切除(p=0.045)是4年后HCC復發的獨立預測因子。年齡較大(p=0.024)和合并肝硬化(p=0.004)是5年后HCC復發的獨立預測因子。

  6、肝癌復發后的治療選擇

  肝癌復發后的治療方案有很多。主要還是要系統性的評估患者的全身情況，肝功能，腫瘤的情況（血管侵犯，腫瘤數目，大小，是否有肝外轉移）等。根據評估結果為每一位患者制定個體化的綜合治療方案。

  具體治療措施包括：手術切除和肝移植等根治性手段；肝動脈化療栓塞、消融治療等局部微創治療；以及放療、化療、靶向治療、免疫治療等全身治療手段。隨著多學科綜合治療模式和精準醫學理念的建立和完善，復發性肝癌的治療有了更大的發展空間。

  綜上所述，研究人員發現BCLCA期HCC患者在經過治療后，HCC復發率隨著治療年限的增加而逐漸下降。腫瘤相關因素與治療后2年內HCC復發的風險增加獨立相關。因此，治療后的2年時間可以用來鑒別HCC的早期和晚期復發，即2年以內為早期復發，2年以后為晚期復發。對于存在高危因素的肝癌患者來說，定期復查，早發現早治療是延長整體生存的重中之重。

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