三陰性乳腺癌新藥!吉利德Trodelvy通過Orbis計劃獲得5項批準

  吉利德科學(Gilead)近日宣布，加拿大衛生部(Health Canada)已通過Orbis計劃(Project Orbis)批準其靶向抗癌藥Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy，戈沙妥組單抗)，用于治療轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)成人患者。該藥具體適用于：先前已接受過至少2種療法、其中至少1種療法治療轉移性疾病的不可切除性局部晚期或轉移性TNBC成人患者。Trodelvy是一款靶向Trop-2的新型首創抗體偶聯藥物(ADC)。Trop-2是一種位于細胞表面的蛋白質，在TNBC和其他實體瘤中過度表達。

  值得一提的是，Trodelvy是第一個在治療轉移性TNBC方面顯示優于標準護理的療法，標志著TNBC治療方面的一個重大進步。在3期ASCENT研究中，與化療相比，Trodelvy顯著延長了疾病無進展生存期(中位PFS：4.8個月 vs 1.7個月、將疾病惡化或死亡風險顯著降低57%(HR=0.43，p<0.0001)，無論是否存在腦轉移。此外，與化療相比，Trodelvy顯著延長了總生存期(中位OS：11.8個月 vs 6.9個月)、將死亡風險顯著降低49%(HR=0.51，p<0.0001)。

  此次加拿大批準也標志著Trodelvy通過Orbis計劃獲得的第5項批準。之前，Trodelvy已通過Orbis計劃獲得了美國、瑞士、英國、澳大利亞的批準。Orbis是美國食品和藥物管理局(FDA)腫瘤卓越中心(OCE)于2019年9月推出的一項計劃，旨在為美國FDA及其國際合作的監管機構提供一個針對腫瘤產品的共同提交和審批協作框架，加快審評流程，實現不同國家同步批準癌癥用藥申請。除了Orbis計劃的監管批準外，歐洲藥品管理局(EMA)于今年3月受理了Trodelvy的營銷授權申請(MAA)。此外，通過許可合作伙伴云頂新耀，Trodelvy也正在接受中國和新加坡的監管審查。

  Trodelvy結構特征(圖片來源：broadpharm.com)

  Trodelvy是一款靶向Trop-2的新型、首創的抗體偶聯藥物(ADC)，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康(一種拓撲異構酶I抑制劑)的代謝活性產物SN-38偶聯而成，藥物-抗體比高達7.6:1。Trop-2是一種在許多上皮性腫瘤(包括TNBC)中頻繁表達的細胞表面蛋白，在90%以上的TNBC中表達。Trodelvy與Trop-2靶向結合并遞送抗癌制劑SN-38來殺死癌細胞。

  Trodelvy由Immunomedics公司開發，其專有ADC平臺的核心是使用一種新型的鏈接子，這種鏈接子不需要酶來釋放有效荷載，可在腫瘤細胞內和腫瘤微環境中遞送活性藥物，從而產生近旁效應(bystander effect)。2019年4月，云頂新耀(Everest Medicines)與Immunomedics簽訂協議，獲得了Trodelvy在大中華區、韓國、蒙古國、東南亞國家和地區的權益。2020年9月，吉利德以210億美元收購Immunomedics，將Trodelvy收入囊中。

  在美國，Trodelvy已獲批2項適應癥：(1)用于治療先前已接受過至少2種療法、其中至少1種療法治療轉移性疾病的不可切除性局部晚期或轉移性TNBC成人患者;(2)用于治療先前接受過含鉑化療、以及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)成人患者。

  在中國，Trodelvy(戈沙妥組單抗)于2020年10月被納入到2020版《中國晚期乳腺癌規范診療指南》，該指南由國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會、中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會共同編撰。2021年5月，國家藥監局(NMPA)受理Trodelvy的生物制品上市許可申請，并將其納入優先審評。

  乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型，全球每年確診超過200萬例。三陰乳腺癌(TNBC)約占所有乳腺癌比例的15%，與其他類型乳腺癌相比，TNBC在50歲以下女性中更為常見。TNBC特指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(HER-2)三者均為陰性表達的乳腺癌，進展迅速，預后極差，5年生存率不到15%。TNBC對激素療法和HER2靶向療法(如羅氏赫賽汀Herceptin)均無效，臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。

  Trodelvy的監管批準，基于3期ASCENT(NCT02574455)試驗的結果。這是一項國際性、開放標簽III期研究，共入組了500多例mTNBC患者，這些患者先前接受過至少2種療法治療轉移性疾病。研究中，患者被隨機分為2組，一組接受Trodelvy，另一組接受醫生選擇的化療。主要終點是無進展生存期(PFS)，次要終點包括總生存期(OS)、ORR、DOR、發生緩解的時間、安全性和耐受性。

  結果顯示，該研究達到了主要終點和關鍵次要終點：Trodelvy組與化療組相比在PFS方面有統計學意義的顯著改善(中位PFS：4.7個月 vs 1.7個月)、疾病進展風險顯著降低57%(HR=0.43，95%CI:0.35-0.54，p<0.0001)。此外研究也達到了關鍵次要終點：Trodelvy組與化療組相比在OS方面有統計學意義的顯著改善(中位OS：11.8個月 vs 6.9個月)、死亡風險顯著降低49%(HR=0.51;95%CI:0.41-0.62;p<0.0001)。此外，Trodelvy組與化療組相比ORR也顯著提高(35% vs 5%)。