HER2過表達，完全緩解，三聯方案助力肝內膽管癌長期生存

  肝內膽管癌(ICC)是一種高致死率的肝膽癌。只有極少數病人能接受手術。晚期ICC預后較差，特別是一線化療后進展的患者，中位總生存期小于10個月。HER2過表達在膽囊癌中的發生率約為19%，肝外膽管癌17%，肝內膽管癌5%。目前，針對HER2過表達膽管癌患者暫未有獲批藥物可用。今天，我們給大家分享一例患者，聯合HER2靶向治療和免疫靶向治療難治性BTC取得了令人滿意的療效。

  患者入院經過及整體情況

  2019年11月5日，64歲男性患者，體檢超聲發現肝臟腫瘤，無陽性癥狀入院?；颊哂幸倚透窝撞《靖腥臼?9年。

  影像學檢查：

  磁共振成像(MRI)顯示右肝有一個6厘米長的腫瘤。

  PET-CT顯示雙葉疾病伴無數肝臟病變和淋巴結轉移。

  實驗室檢查：

  血清腫瘤標志物顯示癌抗原199(CA199)為103.9U/ml(正常范圍<34U/ml)，癌胚抗原(CEA)為7.1ng/ml(正常范圍<5ng/ml)，甲胎蛋白(AFP)為12.5ng/ml(正常范圍<20ng/ml)。肝功能檢查正常。

  病理診斷：

  腫瘤活檢顯示低分化腺癌，CK7(+)，CK19(部分+)，Her-2(3+)免疫組織化學染色。NGS證實HER2基因擴增。

  診斷：患者被診斷為低分化ICC，伴有HER2擴增的多發淋巴結轉移(肝門、胰頭后、主動脈旁、右心膈角淋巴結)(cT2N1M0,IIIb期)。

  抗腫瘤治療經過

  1、一線化療聯合靶向治療，疾病進展

  推薦治療方案為以鉑為基礎的化療。因為患者擔心化療的不良事件，他接受了吡咯替尼(每天口服400mg劑量)和替加氟(每天口服40mg劑量)。但治療6個月后，PET-CT顯示原發病灶和轉移淋巴結腫大，腰椎和恥骨出現骨轉移，評估病情進展。同時患者出現皮疹、高血壓、膽紅素濃度升高等3級不良反應，未見4級或5級不良反應。

  2、靶向+免疫三聯方案，助力患者完全緩解

  與病人和他的家人討論后，二線給予吡咯替尼（每天80mg），聯合侖伐替尼（每天12mg）與帕博利珠單抗（2mg/kg靜脈注射超過30分鐘，每3周一次）。兩個月后，MRI發現肝臟病變增加，但腫瘤標志物減少。包括外科、內科、腫瘤科和放射科在內的多學科團隊重新評估了治療的效果，根據療效改善和腫瘤標志物降低，懷疑假性進展，繼續治療。

  4個月后，PET-CT顯示原發病灶縮小，伴CA199和CEA反應(CA199水平由185U/ml降至57.3U/ml,CEA水平由8.1ng/ml降至2.6ng/ml)，療效評價為部分反應（PR）。2020年6月，由于膽紅素增加，侖伐替尼減少到每天8mg。2021年5月，進行PET-CT復查，療效評估為完全緩解（CR）。

  病例分析

  據研究人員所知，與已發表的文獻相比，這是首個晚期BTC在一線治療后進展，二線治療完全緩解的病例報告。在帕博利珠單抗中添加吡咯替尼和侖伐替尼的聯合治療可能為HER2水平較高的晚期BTC提供一種很有前途的策略。本例患者接受了二線治療，沒有進行化療，并獲得了完全緩解。

  人表皮生長因子受體(ERBB或HER)家族包括HER1(也被稱為EGFR)，HER2(ERBB2)，HER3和HER4。HER2也可以與EGFR結合，激活EGFR-PAK2-ERK5信號軸。因此，HER2擴增可能是侖伐替尼的另一種耐藥機制。本例患者的良好反應表明HER2靶向治療和侖伐替尼的聯合治療是HER-2擴增性膽管癌的潛在有效治療方法。更具體的機制需要進一步的臨床研究和基礎研究來證明。

  值得注意的是，本例患者在接受免疫聯合治療時出現了假性進展。假性進展是免疫檢查點抑制劑的獨特反應模式，表現為腫瘤壞死時腫瘤病灶的大小增加，隨后腫瘤負擔降低。雖然本例患者使用免疫治療后腫瘤負擔增加，但他的整體表現有所改善，腫瘤標志物降低。因此繼續接受免疫檢查點抑制劑。假性進展也提示了患者對免疫治療有良好的反應，這可能與靶向VEGF/VEGFR抑制血管生成，增強免疫治療抗腫瘤作用有關。此外，臨床前數據顯示，雙重HER2和PD-1抑制也具有協同作用。

  目前，根據CSCO膽道腫瘤診療指南，二線治療中，推薦帕博利珠單抗+侖伐替尼二線治療（III級專家推薦，2B類證據），這也為本例患者接受“可樂”方案提供了臨床數據。在今年的CSCO指南會上，針對HER2過表達患者，專家也討論是否將“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗增加II級專家推薦，2A類證據”。本例患者接受了HER2靶向藥吡咯替尼治療，取得了不錯的療效，也是為HER2過表達患者提供了新的治療方案。

  總的來說，在帕博利珠單抗和侖伐替尼中加入吡咯替尼提供了一種無化療方案，對于HER2擴增的BTC患者，可以實現完全的腫瘤抑制，且沒有嚴重的不良反應。值得進行進一步的臨床研究。

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