洛拉替尼上市會圓滿舉辦，肺癌“鉆石突變”ALK迎來靶向治療！

  第三代ALK抑制劑來了！

  在非小細胞肺癌（NSCLC）眾多的治療靶點中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）一直備受關注，尤其是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥取得良好療效后，讓許多晚期患者實現持久病情控制和長期生存后，ALK就有了NSCLC中的“鉆石突變”之稱，而TKI類靶向藥還在不斷發展進步，從而進一步提升療效、破解耐藥，讓患者得到更顯著的獲益。

  2022年8月13日，由輝瑞制藥研發的第三代ALK-TKI類靶向藥洛拉替尼（商品名：博瑞納）中國上市會盛大召開，上市會在北京、上海、廣州三地設置主會場，還在全國另外12座城市設置分會場，全國各地的眾多知名肺癌診療專家，以線上線下相結合的方式參會，見證洛拉替尼正式登陸中國的光輝時刻！與會專家共同回顧洛拉替尼的研發歷程和臨床研究表現，深度討論ALK陽性NSCLC全程管理的機遇與挑戰。

  廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授表示：“據美國癌癥研究學會（AACR）公布的臨床研究數據顯示，洛拉替尼一線治療ALK陽性NSCLC的中位無進展生存期（PFS）突破三年，且曲線趨于平緩，有望獲得更長的中位PFS。針對基線有可測量腦轉移的患者，可實現較高的顱內完全緩解率。對于無論基線是否有腦轉移的患者，接受洛拉替尼治療均可顯著降低顱內進展風險，有效阻遏腦轉移發生。并且，洛拉替尼是唯一在全人群中疾病進展或死亡風險均下降70%以上的ALK抑制劑?！?br />
  上海交通大學附屬胸科醫院、上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任陸舜教授也表示：“洛拉替尼為患者帶來的獲益是毋庸置疑的，相信隨著洛拉替尼在中國的進一步落地，醫生將獲得更多臨床治療選擇，未來中國ALK陽性NSCLC的一線治療格局有望被改寫，洛拉替尼有望成為ALK陽性晚期NSCLC一線治療優選，為患者帶來高質量的生命延長！”

  磨礪造就經典，從循證證據

  看洛拉替尼如何達成最優療效

  來自輝瑞公司的PaulRichardson教授首先回顧了洛拉替尼的研發歷程，ALK基因變異已被明確證實為癌癥的驅動基因突變，2020年全球新發約8.5萬例ALK陽性肺癌患者，而首個針對ALK突變的靶向藥物——克唑替尼，正是由輝瑞公司所研發，并在全球得到廣泛認可和應用。但克唑替尼也遭遇到治療耐藥等難題，針對已知的耐藥突變，以及其穿越血腦屏障能力較差、對腦轉移收效有限等問題，新一代ALK抑制劑的研發就被提上了日程。

  與第一、第二代ALK-TKI不同，洛拉替尼的誕生源自出色的“基于結構的藥物設計”策略，在分子結構上既借鑒了克唑替尼的成功經驗，又大膽創新地采用了大環酰胺結構，這不僅使洛拉替尼能夠高度選擇性地結合ALK激酶，還能有效針對ALKL1196M、G1202R等當時已知的所有克唑替尼耐藥突變，同時穿越血腦屏障的能力也非常出色，還有效規避了過強的中樞神經系統毒性，在臨床前研究中全面達成了設計目標，并在臨床研究展現了出色的實力。

  美國加利福尼亞大學爾灣分校的Sai-HongIgnatiusOu教授同樣作為海外專家連線會議，詳細解讀了洛拉替尼用于ALK陽性NSCLC一線治療的注冊臨床III期研究CROWN相關情況?？诉蛱婺岬華LK-TKI的問世極大地改善了ALK陽性NSCLC患者的整體預后，ALK-TKI也成為全球普遍推薦的一線治療方案，但為更好地延長患者生存、改善生活質量，一線治療仍應優選更加強效、更能克服耐藥的ALK-TKI，而洛拉替尼就具備這些優勢。

  2022年AACR年會上，更新的CROWN研究療效數據堪稱驚艷：洛拉替尼治療組的中位無進展生存期（PFS）在中位隨訪36.7個月時仍未達到，且PFS風險比（HR）值僅為0.27，Ou教授預測這意味著洛拉替尼的中位PFS可能超過60個月，全面超越第二代ALK-TKI，成為療效最突出的靶向藥，且洛拉替尼一線治療的獲益，顯著優于“1+3”、“2+3”等TKI序貫治療模式。同時，洛拉替尼治療的緩解持續時間、對腦轉移灶的療效乃至腦保護效果，都顯著優于克唑替尼對照組，治療相關不良事件也整體可控。

  在“中外巔峰對話”討論環節，兩位國外大咖和與會國內專家展開了精彩的討論，提出了以下幾點看法：

  1.洛拉替尼既能夠高效穿越血腦屏障，又在藥物分子設計上專門進行考量，減少了中樞神經系統毒性，取得療效與毒性的平衡。

  2.洛拉替尼一線應用與后線應用的耐藥機制存在差異，但現有ALK-TKI用于二線治療的獲益均不顯著，PFS2僅為5-7個月，因此一線治療應優先選用PFS1最長的洛拉替尼。

  3.無論患者的EML4-ALK融合變體類型如何，洛拉替尼治療均存在明確獲益。

  4.雖然ALK陽性肺癌多在晚期確診，但新一代ALKTKI輔助、新輔助相關的研究都非常值得探索。

  立足臨床實踐，洛拉替尼

  在ALK陽性肺癌全程管理中將舉足輕重

  南京大學醫學院附屬金陵醫院宋勇教授，分析了ALK陽性晚期NSCLC治療當前在我國面對的機遇與挑戰。ALK陽性NSCLC約占我國肺癌患者的5.5%，自克唑替尼獲批以來，TKI類靶向藥的精準治療，極大地改善了患者預后，但無論是第一代TKI克唑替尼，還是多種已獲批的第二代TKI，都要面對PFS療效有限、多種耐藥突變、顱內療效有限等一系列問題。

  因此，ALK陽性NSCLC的靶向治療是機遇與挑戰并存，而洛拉替尼在CROWN研究中表現了超長PFS和出色入腦效果，且中國患者治療獲益與全球人群整體一致，這將使洛拉替尼開啟ALK靶向治療的“3.0時代”，讓ALK陽性肺癌向著慢性病、乃至臨床治愈更進一步。

  湖南省腫瘤醫院鄔麟教授則從洛拉替尼的顱內療效優勢出發，解讀了洛拉替尼在ALK陽性肺癌患者全程管理中將扮演的角色。中樞神經系統（CNS）轉移是晚期NSCLC最常見的遠處轉移之一，會極大地影響患者的生存和生活質量，而ALK陽性NSCLC的CNS轉移更為常見、貫穿整個病程，控制CNS轉移是靶向治療中必須考量的要素。

  與傳統化療及第一/第二代ALK-TKI相比，洛拉替尼對CNS轉移的療效全面升級，患者3年內的顱內進展風險較使用克唑替尼治療降低了92%（HR=0.08），用于基線可測量的腦轉移患者時，顱內緩解率達到83.3%，其中顱內完全緩解率高達72.2%，療效具有“碾壓性優勢”，基線無CNS轉移患者的3年無顱內進展率高達99.1%，因此洛拉替尼也必將全面改寫ALK陽性CNS轉移的治療格局。

  在“臨床實踐大家談”討論環節，與會專家對洛拉替尼的臨床應用交流了以下意見與心得：

  1.在進行ALK陽性NSCLC一線治療的決策時，洛拉替尼的有效率、PFS和顱內療效已經毋庸置疑，但洛拉替尼在中國才剛剛上市，仍需積累更多安全性數據，同時希望洛拉替尼能夠早日進入醫保，減輕患者及經濟負擔，從而惠及更多患者。

  2.ALK陽性肺癌有望實現慢病管理，而多學科管理將發揮重要作用，如精神科可發現和干預癌癥患者的不良情緒及精神癥狀，而隨著患者經靶向治療后存活時間延長，心血管并發癥也需要相應的?？平槿?，放療等局部治療也仍然有著重要的作用。

  結合創新藥的臨床價值和藥物經濟學，

  看ALK-TKI臨床決策

  中國科學技術大學附屬第一醫院潘躍銀教授基于洛拉替尼當前的療效，介紹了藥物經濟學角度對洛拉替尼進行的評估，與第二代ALK-TKI相比，洛拉替尼一線治療可帶來顯著的質量調整生命年（QALY）獲益，同時為實現更好的藥物經濟學獲益，輝瑞公司還攜手社會各界，以惠民保、創新支付項目等形式改善藥物可及性，減輕患者的經濟負擔，讓更多患者用得起洛拉替尼這款目前最佳的ALK-TKI藥物。

  結合洛拉替尼的藥物經濟學分析，與會專家共同討論了抗腫瘤創新藥當前在支付模式方面的探索與未來展望，以期為患者進一步降低治療負擔：

  1.可考慮在慈善贈藥等政策中，對治療應答較好、生存時間較長的患者加大援助力度，并借助“雙通道”、惠民保等政策作為院內獲取藥物的補充。

  2.一線治療盡量長時間使用同一種藥物，是為患者減負的有效策略，期待洛拉替尼盡快納入醫保，為患者減輕治療負擔。

  大會上，由輝瑞支持的“ALK患者教育支持項目”正式啟動，通過一站式數字化平臺，為患者提供溝通渠道、患教科普項目和其他多樣化的服務，以期提升規范化診療意識，從而提升患者治療依從性和流程治療預后。同時，該項目也有助于促進醫生對患者的規范化管理及真實臨床數據累積，推動我國NSCLC診治水平的提升。

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