TIGIT抑制劑能否成為下一個PD-1單抗？

  隨著PD-1/PD-L1，CLTA-4為代表的免疫檢查點抑制劑在腫瘤領域獲得顯著的戰績后，找到下一個可用于臨床治療的免疫檢查點成為了諸多醫藥和生物技術公司的研究熱點，TIGIT更是這其中被認為最具有潛力的靶點之一。然而TIGIT抑制劑的研發之路并不順利，今天帶大家盤點一下TIGIT的前世今生。

  TIGIT是什么？

  TIGIT，即T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（T-cellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains），是一種T細胞和NK細胞共抑制性受體，其結構包括細胞外IgV結構域、I型跨膜蛋白區和包括經典免疫受體酪氨酸抑制基序和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的胞內結構域。其主要表達在活化的T細胞、NK細胞、Treg細胞、輔助性T細胞中。

  TIGIT的配體包括CD155、CD112和CD113。CD155又稱PVR、Necl5、Tage4，與TIGIT有較高的親和力，而CD112和CD113與TIGIT的親和力較弱。同時CD155與CD112也是共刺激分子CD226和共抑制分子CD96的配體，CD226與TIGIT、CD96競爭結合腫瘤或APCs表面的CD155、CD112分別觸發免疫刺激與免疫抑制反應。

  TIGIT的作用機制

  TIGIT主要通過以下幾個方面抑制腫瘤的免疫反應。

  （1）TIGIT能間接抑制免疫細胞。通過與樹突狀細胞的CD155結合，觸發級聯反應減少促炎細胞因子IL-12的分泌，并增加抗炎細胞因子IL-10的釋放，間接阻礙T細胞作用。此外TIGIT還能組織腫瘤細胞的初始死亡和釋放腫瘤抗原以此間接抑制NK細胞效應。

  （2）TIGIT能直接對免疫細胞產生抑制作用。激動性抗TIGIT抗體通過減弱T細胞受體驅動的激活信號抑制T細胞增殖和功能。TIGIT抑制NK細胞脫顆粒、產生細胞因子和介導對CD155+腫瘤細胞的細胞毒性。

  （3）TIGIT能抑制CD226的活化。CD226是免疫細胞廣泛表達的共刺激受體。CD226與LFA-1結合以促進細胞接觸并觸發TCR信號傳導。該受體還促進CD4+T細胞產生促炎細胞因子。CD226直接參與T細胞和NK細胞對腫瘤的識別。TIGIT與CD155結合的親和力高于CD226，從而限制CD226介導的相關通路激活。TIGIT還可直接以順式方式結合CD226，破壞其與CD155的結合能力。

  （4）TIGIT作用于Treg以增強免疫抑制。TIGIT+Treg細胞上調了許多Treg基因標記標志物，包括Foxp3、Helios、neuropilin-1、CTLA-4、PD-1和LAG-3。TIGIT+Treg細胞還抑制促炎細胞Th1和Th17。TIGIT+Treg細胞還可產生介導T細胞抑制的IL-10和纖維蛋白原樣蛋白2。

  TIGIT曲折的經歷

  TIGIT靶點于2009年被羅氏子公司基因泰克研發團隊發現，自從PD-1藥物在腫瘤領域取得卓越的成效后，同為免疫檢查點的TIGIT才成為了眾生物制藥公司目光的焦點，此后逐漸引起研發的熱潮。目前全球已有上百個包含TIGIT靶點的藥物正在臨床試驗，腫瘤的TIGIT抑制劑進入臨床試驗的已有26個，已進入III期臨床試驗的則有4個，分別是羅氏的Tiragolumab、默沙東的Vibostolimab、Arcus和吉利德的Domvanalimab以及由神州百濟的Ociperlimab，但TIGIT的研發經歷絕對稱不上順利。

  Tiragolumab一直是TIGIT靶點抑制劑研發的先驅者。2021年1月，美國FDA授Tiragolumab突破性療法認定（BTD），成為了第一個獲得BTD認證的抗TIGIT抗體。一項II期CITYSCAPE研究顯示Tiragolumab聯合PD-L1抑制劑Tecentriq（Atezolizumab）治療PD-L1陽性、局部晚期不可切除性或轉移性NSCLC患者較單用Tecentriq相比，可以提高客觀應答率（OOR）和無進展生存期（PFS），這也成為了該藥獲得BTD的原因。當時對于羅氏以及其他生物制藥公司來說，無疑是對于TIGIT研發的強心劑。

  安全性比較

  隨著Tiragolumab快步邁向III期臨床試驗，羅氏遭遇了未曾設想到的兩次滑鐵盧。2022年3月，羅氏宣布一項Tiragolumab聯合Tecentriq治療廣泛期小細胞肺癌的SKYSCRAPER-02III期臨床試驗失敗，其無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）可能并無最終獲益，這表明了較Tecentriq單藥在治療小細胞肺癌上可能并無顯著優勢。就在一個月后，羅氏的SKYSCRAPER-01III期臨床試驗也宣告失敗，這項試驗是Tiragolumab聯合Tecentriq治療PD-L1陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，然而也未達到無進展生存期的共同主要終點。這兩次失敗為TIGIT抑制劑的研發蒙上了一層黑霧，然而這也并不代表TIGIT抑制劑的失敗。

  國內有包括百濟神州、復宏漢霖、康方生物、澤璟制藥等多家企業在TIGIT賽道上競爭，目前百濟神州研發的Ociperlimab取得了最快的進展，2020年10月繼羅氏的Tiragolumab成為第二個進入臨床III期試驗的TIGIT抑制劑，通過Ociperlimab聯合替雷利珠單抗用藥治療非小細胞肺癌。此外，Ociperlimab還針對小細胞肺癌、宮頸癌、食管鱗癌、肝細胞癌及肝內膽管癌進行II期臨床試驗。

  TIGIT抑制劑自受到關注后逐漸成為了全球生物醫藥公司的研發熱點，然而幾次臨床試驗的失敗仿佛為大家潑了一盆冷水。但藥物研發的摸索過程中本就充滿了挫折，TIGIT抑制劑仍可能是充滿希望的下一代PD-1抑制劑。期待不久的將來，全新的TIGIT抑制劑會逐漸問世。

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