CDK4/6抑制劑聯合放療對于HR+/HER2-晚期乳腺癌具有安全性和可行性

  CDK4/6i+內分泌治療基礎上加用放療能發揮協同作用，并且總體安全性和耐受性良好，對于HR+/HER2-晚期乳腺癌是一種可行方案。

  CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合內分泌治療已經成為不伴有內臟危象HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準治療選擇，顯著改善了既往傳統內分泌治療獲益不佳的臨床困境。但是仍有許多患者由于癥狀性疾病需要進行姑息性放療（RT），并且諸如寡轉移性疾病患者更能從RT中獲益。然而，盡管CDK4/6抑制劑基礎上加用RT具有協同作用，但是這種聯合用藥方式可能增加不良反應風險，目前尚且缺乏評估CDK4/6抑制劑聯合RT的安全性的前瞻性數據，并且許多病例報告了過量和非預期性毒性，而國際上沒有指導這類聯合治療的建議。一項薈萃分析旨在評估CDK4/6i聯合放療的安全性和可行性，結果表明，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在CDK4/6i治療的基礎上加用RT通常安全且耐受性良好，這種聯合方案可作為一種可行的治療選擇。

  證據獲取

  根據入組人群、治療干預、對照、結局和研究設計方法定義文獻入選標準，并根據系統綜述和薈萃分析優先報告條目(PRISMA)指南報告。于2023年01月31日在PubMed/MEDLINE、WebofScience和Scopus中進行全面檢索。檢索術語包括：”advancedbreastcancer”,“metastaticbreastcancer”,“breastcancermetastases”,“cyclin-dependentkinase46inhibitors”,“CDK46inhibitors”,“palbociclib”,“ribociclib”,“abemaciclib”,“radiationtherapy”,and“radiotherapy”。由三名審查者(M.K.,M.J.,andA.K.)獨立進行檢索。

  合格標準

  入選標準包括以下研究：1）晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，2）CDK4/6i聯合內分泌治療（芳香化酶抑制劑或氟維司群或他莫昔芬）并接受放療，3）安全性結局，報告不良事件(AE)發生率。排除標準包括：1）CDK4/6i以外的方案治療，2）三陰性或HER2陽性乳腺癌疾病，3）僅摘要或病例報告，以及4）未以英文發表的研究。

  結局指標和數據提取

  主要結局指標為3級血液學和非血液學不良事件的發生率。次要結局指標為CDK4/6i劑量降低和因毒性停藥。在大多數研究中，根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準第5.0或4.0版（CTCAEv5.0或v.4.0）評估血液學和非血液學毒性。根據放射治療腫瘤學組(RTOG)和歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)的毒性標準，在一項研究中評估了放射相關AE。在一些研究中，在不同的時間點多次報告了毒性。使用較高毒性評分進行分析。

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  研究特征

  共納入15項回顧性研究，其中10項在單中心進行，5項為多中心研究。分別在美國、意大利、意大利/斯洛文尼亞、法國、加拿大、日本、英國和波蘭進行?；颊呷虢M時間為2010年至2022年。其中4項研究包括CDK4/6i單獨（3項研究）或RT單獨治療的對照組。

  患者特征

  15項研究共納入了1133例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在入組研究的1133例患者中，1080例患者接受了CDK4/6i治療。大多數患者接受了哌柏西利（795例患者，74%），其次是瑞波西利（229例患者，21%）和阿貝西利（56例患者，5%）。617例患者接受了CDK4/6i和放療。中位年齡為58.8歲(IQR55.5-62.5)，中位隨訪時間為17個月(IQR9.2-18)。在該組中，412例患者接受了哌柏西利治療，108例患者接受了瑞波西利治療，40例患者接受了哌柏西利治療（57例患者的數據缺失）。對于內分泌治療，289例患者接受芳香化酶抑制劑，81例患者接受氟維司群（6項研究中缺乏數據）。

  毒性評估

  在8項研究中，根據CTCAEv5.0標準對不良事件進行評分。3項研究使用了CTCAEv4.0標準。在一項研究中，根據放射治療腫瘤學組(RTOG)的毒性標準和歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)量表對放療相關AE進行評分。3項研究未報告使用的數據量表。

  放射治療詳情

  納入研究共進行了767個療程的RT。至少進行了99次立體定向放射治療(SBRT)/立體定向放射外科(SRS)/射波刀(CK)/伽瑪刀(GK)治療，其中一項研究的RT技術數據缺失。骨是主要的治療部位，共進行了575個療程的RT，包括至少253個脊柱部位和69個骨盆部位（兩項研究缺乏精確的數據，因為它們對脊柱和骨盆骨部位進行了分組）。報告了18個療程的乳腺/局部RT和77個療程的腦轉移RT。肺和肝轉移的放療罕見，因為分別僅報告了4次和7次治療。大多數研究以姑息治療為目的進行RT，骨轉移是常治療的部位（590次治療，86.5%）。研究之間根治性RT的定義不同。

  CDK4/6抑制劑和放射治療開始的時間

  在6項研究中，RT與CDK4/6i同時給藥。然而，不同研究之間“合并”的定義不同，包括給予RT：在5個半衰期內（哌柏西利5.8天；瑞波西利6.7天；阿貝西利5天）；在2個半衰期內(哌柏西利58h，瑞波西利64h，阿貝西利37h)；哌柏西利治療期間；在一個瑞波西利治療周期；未定義?；颊咴赗T期間繼續接受CDK4/6i治療或暫時推遲治療。在一項研究中，RT與CDK4/6i同時或在開始CDK4/6i治療后28天內給藥。在5項研究中，在CDK4/6i之前、同時或之后給予RT。在一項研究中，在CDK4/6i給藥前或給藥期間，以及在后面一項研究中開始CDK4/6i治療前1年內給予了RT。

  重度毒性的匯總發生率

  12項評估血液學和非血液學毒性的研究被納入所有3-4級毒性的綜合分析中。幾乎所有研究均報告了重度毒性病例（11/12項研究，92%）。所有嚴重毒性的合并發生率為30.6%(95%CI18.5%-44.0%；I2=87%；τ2=0.043；p<0.01)。未報告G5毒性。

  重度血液學毒性

  12項研究提供了嚴重的血液學毒性發生率數據，包括9項區分G3和G4的研究。幾乎所有研究均報告了重度血液學毒性病例(11/12，92%)。重度血液學毒性的合并發生率為29.4%(95%CI14.0%-47.4%；I2=93%；τ2=0.084；p<0.01)。大多數為G3，僅報告了13例G4(1.0%；95%CI0.0-4.1%；I2=62%；τ2=0.009；p<0.01)。

  6項研究報告了常見的所有等級中性粒細胞減少，發生率范圍為6.2%-93.6%。合并發生率為57.8%(95%CI33.3%-80.6%；I2=93%；τ2=0.096；p<0.01)。

  10項研究報告了高級別中性粒細胞減少，合并患病率為19.7%(95%CI7.5%-35.1%；I2=88%；τ2=0.061；p<0.01)，僅9例G4中性粒細胞減少(1.1%；95%CI0.0-3.1%；I2=0%；τ2<0.0001；p=0.43)。RT期間，僅1例患者在哌柏西利治療中報告了發熱性中性粒細胞減少癥。重度貧血的發生率范圍為0-20%。貧血G3-4的合并發生率為0.1%(95%CI0-1.6%；I2=0%；τ=0.0；p=0.66)。所有事件均為G3，未報告G4事件。

  重度血小板減少癥的發生率范圍為0-40%。血小板減少G3-4的合并發生率為0.2%(95%CI0-2.4%；I2=22%；τ2=0.002；p=0.25)，除1例外，所有事件均為G3。

  重度非血液學毒性

  非血液學不良事件不常見，發生率范圍為0-20%，匯總發生率為2.8%(95%CI1.1%-4.8%；I2=0%；τ2=0.0；p=0.67)。常報告的非血液學AE為皮炎。G3-4皮炎的發生率范圍為0-5.0%，除1例外均為G3。由于發生率非常低，且在大多數研究中未觀察到，因此計算的重度皮炎合并發生率為0.0%(95%CI0-0.6%；I2=0%；τ2=0.0；p=0.85)。

  3項研究報告了丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高，事件范圍為3%至4.3%。僅2例患者報告重度疲乏(G3)。重度腹瀉不常見，約10例患者報告。發生1例G3小腸結腸炎和1例G3回腸炎。僅1項研究報告了重度吞咽困難。僅2例腦部病變報告了放射性壞死。

  3項研究設立了僅CDK4/6i治療的對照組，其中1項研究比較了研究組之間所有級別和不良事件，1項研究比較了骨髓抑制。伴隨RT給藥與較高的重度毒性(p=0.19)和任何級別不良事件(p=1.0)發生率無顯著相關性。與未接受放療的患者相比，在開始哌柏西利治療前1年內接受過姑息性骨放療的患者在第1周期內出現了更顯著的淋巴細胞減少(p<0.001)，中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥的發生率相似。

  CDK4/6i劑量降低和因毒性終止治療

  研究分析了CDK4/6i劑量降低和停藥的發生率，因為這些臨床終點可能由上述重度或長期不良事件導致。由于納入研究的隨訪時間不同，盡管一些研究報告了RT和CDK4/6i劑量之間的時間關系，但大多數研究未報告。因此，本研究報告了CDK4/6i和RT組的所有CDK4/6i劑量降低，包括RT前發生的劑量降低。

  CDK4/6i劑量降低率范圍為0%-54.4%。10項研究報告了CDK4/6劑量降低的發生率。CDK4/6i劑量降低的匯總發生率為24.0%(95%CI11.1%-39.4%；I2=90%；τ2=0.052；p<0.01)。6項研究報告了RT后CDK4/6i治療周期中的這些發生率。RT后CDK4/6i治療周期中CDK4/6i劑量降低的發生率范圍為0-27.7%，匯總發生率為8.8%(95%CI3.4%-16.1%；I2=73%；τ2=0.012；p<0.01)。

  在3項研究中，將接受CDK4/6i聯合RT治療的患者中CDK4/6i劑量降低率與單獨CDK4/6i治療進行了比較。未觀察到組間差異，比值比為0.934(95%CI0.66-1.33；I2=0%；τ2=0；p=0.56)。CDK4/6i停藥的主要原因為疾病進展?；貧w截距的Egger檢驗得出的p值為0.69，表明無發表偏倚的證據。因毒性導致的CDK4/6i治療終止率較低，范圍為0-9.8%。CDK4/6i治療中止的匯總發生率為2.3%(95%CI0.4%-5.2%；I2=23%；τ2=0.002；p=0.24)。CDK4/6i劑量降低和治療中止。

  總結

  本研究結果表明，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在CDK4/6i治療基礎上加用放療通常安全且耐受性良好，可作為一種可行的治療選擇，其總體不良反應發生率與CDK4/6i單獨治療相當。然而，大多數數據涉及姑息性RT方案，關于RT時間的詳細信息有限。前瞻性數據對于進一步確定CDK4/6i聯合RT的安全性非常重要，尤其是在進行較高劑量RT時。

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