EGFR再添新藥！奈拉替尼挑戰EGFR 18外顯子突變，后線有效率36%！

  EGFR領域在奧西替尼之后，似乎陷入沉寂。呼喊已久的四代TKI來得分外艱辛。不過，近期，又有一種新藥——奈拉替尼（奈拉替尼），它本用于HER2陽性的乳腺癌，但由于抑制靶點較廣泛，對HER1、HER2、HER4均可抑制。而其中的HER1即是我們肺癌常見的EGFR靶點。因此具有肺癌使用的潛力。

  終于，近日，奈拉替尼一項治療EGFR18外顯子基因突變NSCLC患者得到SUMMITII期試驗中期結果公布。在其中挑戰了既往經過1-3代TKI治療失敗的EXON18圖突變的肺癌患者，依然展現出不俗的控制力，讓人驚喜。也許，在EGFR上，深度精準是解決耐藥的方法之一，而通過廣度封殺旁路主路，也能創造療效。一起了解一下。

  18號外顯子突變

  亟需有效的后線治療方案

  EGFR突變有幾十種亞型，其中19外顯子缺失突變約占50%，21外顯子L858R點突變約占40%，以上兩者為最常見的EGFR基因敏感突變。EGFR18外顯子基因突變約占5%，因突變頻率不高，又稱罕見突變。最常見的點突變是G719X、E709X，最常見的缺失突變是E709＿T710delinsX。亞洲NSCLC患者中，G719X突變約占EGFR突變總數的2%~3%，是18外顯子最常見的突變類型。G719X包含G719A、G719C、G719D、G719S、G719V五種獨立的突變類型，其中G719A、G719C、G719S較常見。

  對于18外顯子這類罕見突變，各代TKI療效不一。一代吉非替尼/厄洛替尼一線治療G719X突變的NSCLC患者ORR為33.3%~53.3%，二代阿法替尼或奈拉替尼治療G719X突變ORR（80%）優于一代吉非替尼、厄洛替尼（ORR：35%-56%)。但一旦一線治療失敗，有效治療就很少。阿法替尼一線治療G719X患者ORR高達63.4%，但后線ORR僅為10.5%。

  奈拉替尼——EGFR18號外顯子潛在治療藥物

  奈拉替尼（來那替尼，Nerlynx）是美國PumaBiotechnology（原輝瑞公司研發）研發生產的一種口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，通過阻止表皮生長因子受體HER1（EGFR），HER2和HER4信號通路轉導，達到抗癌的目的。

  體外研究表明，EGFR18號外顯子突變對奈拉替尼高度敏感。

  POC研究顯示，EGFR18外顯子突變的NSCLC患者對奈拉替尼高度敏感。

  POC研究167名患者中，4例（2％）伴有EGFR18外顯子突變（G719X）的患者均能從奈拉替尼中獲益：3例達到PR，1例患者獲得超過40周的SD，mPFS52.7周[90％CI25.6-57.0周]。

  后線ORR40%

  奈拉替尼讓EGFR18有藥可用

  這是一項開放標簽、多中心、跨國的籃子試驗，研究納入了11例經組織學確認的肺癌患者，患者伴有EGFR18外顯子突變（任何CAP/CLIA認證的實驗室）。允許接受EGFR或HERTKI（阿法替尼，達克替尼，奧西替尼等）治療，排除有癥狀或不穩定的腦轉移或KRAS突變患者?；颊呙刻炜诜?40mg的奈拉替尼單藥治療。

  基線特征顯示:患者中位年齡為67歲,64％的患者年齡在65歲以上；女性45％，男性55％；55％的患者的ECOG評分為1，45％為0；91％的參與者為白人?；颊呦惹敖邮苤委熅€數中位數為2，55%接受過化療，27%接受過免疫治療。

  91％的患者接受過TKI治療：58％的患者接受了第一代可逆的EGFRTKI吉非替尼或厄洛替尼；25％的患者接受了不可逆的三代EGFRTKI奧西替尼；17％的患者接受了不可逆的pan-HERTKI阿法替尼。

  主要研究終點是首次腫瘤評估（第8周）時的客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括DOR，臨床受益率，PFS，安全性等。

  結果顯示：

  （1）在ITT人群中（n=11），6例患者達到PR，4例已確認為PR,ORR為36%，8例可從奈拉替尼中獲得臨床獲益，臨床獲益率為73%。中位反應持續時間（DOR）為7.5個月，而中位無進展生存期（PFS）為6.9個月。

  在接受過TKI治療的人群中（N=10）,60％（n=6）有部分反應（PR），其中40％（n=4）的患者已確診PR，ORR40%。此外，有80％（n=8）的患者從奈拉替尼中獲得臨床獲益；中位DOR為7.5個月，而中位PFS為9.1個月。

  （2）進一步分析顯示，在11例患者中，僅有一例患者為疾病進展，且該患者為合并FGFR突變患者。

  （3）安全性分析顯示：常見（>10%）的不良反應包括：腹瀉（45.5%）、嘔吐（36.4%）、便秘（27.3%）、惡心（27.3%）、食欲下降（27.3%）、頭暈（18.2%）、高血壓（18.2%）、口干（18.2%）、疲勞（18.2%），只有一例患者發生了3級以上的食欲下降，其余均為1-2級。

  最常見的不良反應是腹瀉，但只有1例（9.1%）為二級腹瀉，其余均為一級，初次腹瀉的時間中位數為15天，而初次2級腹瀉的中位時間為8天。無腹瀉導致住院。整體來說安全可控。

  SUMMIT2期試驗的中期數據，奈拉替尼用于具有EGFR18外顯子突變的轉移性NSCLC患者時，其早期活性良好，且安全可控。研究分為兩階段，第二階段已入組30名患者，預計將在2021年上半年能獲得新的數據。

  鑒于SUMMITII期試驗中期結果，Puma在新聞稿中透露，公司目前已經與FDA的安排相關會議，討論在2021年，加速批準奈拉替尼治療接受過EGFRTKI治療的EGFR18外顯子突變NSCLC，期待新適應癥早日獲批。

  而在肺癌之外，奈拉替尼已經在乳腺癌獲得了HER2陽性早期乳癌患者的赫塞汀輔助后得到延期輔助和晚期HER2陽性乳癌的后線挽救治療。手拿肺癌和乳癌兩大癌種的最大靶點，奈拉替尼的未來甚是高調。以下為乳癌著名研究NALA數據回顧。

  奈拉替尼后線治療HER2轉移性乳腺癌有效！中國數據更優

  NALA研究（NCT01808573）是一項隨機、多中心、開放性臨床試驗。研究納入了621例既往接受過≥2種靶向治療的轉移性HER2陽性乳腺癌患者，出現腦轉移但是癥狀不明顯的患者依然可以入組。

  其中，中國患者占129例，ITT人群中，所有患者均使用過曲妥珠單抗，超過40%患者使用過帕妥珠單抗，超過50%的患者使用過T-DM1的治療。1:1隨機分為奈那替尼+卡培他濱(N+C組)vs拉帕替尼+卡培他濱(L+C)治療。主要終點為無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)；次要終點為客觀緩解率(ORR)、療效持續時間(DoR)和臨床獲益率(CBR)、至出現有癥狀CNS轉移需要干預的時間、安全性等。

  結果顯示：

  （1）奈那替尼顯著改善患者的PFSCNS轉移具有更好的控制

  奈那替尼聯合卡培他濱組VS拉帕替尼聯合卡培他濱組在延長PFS及OS具有更好的表現。兩組中位PFS分別為8.8個月和6.6個月，HR=0.76（0.63-0.93），疾病進展風險降低24%，p=0.003。

  兩組中位OS分別為24.0個月和22.2個月，HR=0.88（0.72-1.07），風險降低12%，但差異不具有統計學意義，p=0.2089。

  在控制腦轉移灶方面，奈那替尼組相較拉帕替尼組能延遲出現有癥狀的CNS轉移的時間(總體發生率分別為22.8%vs29.2%）。

  （2）趕超全球數據中國人群疾病進展風險降低62.1%死亡風險降低40.2%

  亞組分析顯示，與拉帕替尼組相比，奈拉替尼組顯著降低了中國患者疾病進展或死亡的風險。兩組中位PFS（7.1個月vs4.1個月;HR=0.379;95％CI0.244-0.583;P<0.0001），疾病進展風險降低了62.1％,6個月和12個月PFS率分別為59.03％vs24.07％和40.24％vs4.68％。

  中位OS（23.8個月vs15.4個月;HR=0.598;95％CI0.390-0.916;P=0.0166）,死亡風險降低40.2%,6個月和12個月的OS率分別為94.12％vs86.89％和75.00％vs57.38％。

  基于NALA研究，2020年2月25日，美國食品藥品管理局（FDA）批準奈拉替尼與卡培他濱聯合治療在疾病轉移后接受過兩種或兩種以上抗HER2治療的晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者。

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