小檗胺和瓦巴因靶向Na+K+- atp酶與索拉非尼協同抑制肝癌

  多激酶抑制劑索拉非尼是治療晚期肝細胞癌(HCC)的一線藥物。然而，肝癌患者對索拉非尼的反應各不相同，許多應答者在長期治療后敏感性降低。本研究旨在探索增強或最大化索拉非尼抗hcc作用的新策略。小檗胺或其他Na+ /K+ - atp酶配體有可能提高索拉非尼在HCC中的反應性。靶向Na+ /K+ - atp酶是增強索拉非尼抗hcc作用的新策略。

  肝細胞癌(HCC)是一種常見的預后不良的癌癥。早期單發性腫瘤的HCC患者可通過手術切除治療，中期HCC可考慮經側治療，晚期患者應推薦使用分子靶向藥物或免疫檢查點抑制劑進行全身治療。多激酶抑制劑索拉非尼仍然是HCC的一線系統治療之一。索拉非尼作為拉夫-1、干細胞因子受體、血管內皮生長因子受體2 (VEGFR-2)、fms樣酪氨酸激酶-3和血小板源性生長因子受體β (PDGFRβ)的抑制劑，與安慰劑相比，可延長晚期HCC患者的總生存期數月。因此，索拉非尼單藥治療的臨床效益是有限的。此外，約40%的HCC患者可從索拉非尼中顯著獲益，許多應答者獲得耐藥性，這是化療和其他分子靶向治療中經常遇到的問題。索拉非尼耐藥的機制是復雜的，涉及藥物攝取和輸出，信號通路如PI3K和HER3的適應性再激活，上皮-間充質轉化和轉錄因子如缺氧誘導因子的過表達。提高反應率和克服索拉非尼耐藥將提高索拉非尼治療HCC患者的臨床效益。

  聯合治療是改善不良反應、克服耐藥性、提高療效的策略。索拉非尼與貝伐單抗等其他抗血管生成藥物聯合使用的抗癌效果已經在臨床試驗中進行了評估。然而，索拉非尼聯合貝伐珠單抗治療晚期HCC療效低，毒性大。此外，索拉非尼聯合mTOR抑制劑依維莫司在HCC患者中未能獲得臨床效益。索拉非尼一線治療和I/IIB/IV類組蛋白去乙?；敢种苿﹔esminostat對晚期HCC的療效并不優于索拉非尼單藥治療。盡管這些試驗令人失望，但索拉非尼聯合卡培他濱治療HCC患者的初步II期試驗表明，該方案可能是有效和安全的，但需要在更大規模的試驗中進行驗證。目前仍有必要尋找其他與索拉非尼協同抑制HCC的抗癌藥物。

  小檗堿是從小檗中分離出來的一種天然雙芐基異喹啉生物堿，用于治療炎癥等疾病。值得注意的是，小檗胺已用于臨床緩解癌癥化療和放療引起的白細胞減少。臨床前研究表明小檗胺對多種人類癌癥也有抗癌作用，包括白血病、乳腺癌和HCC。從機制上講，小黃素可能靶向多種致癌基因，如鈣調素激酶2 - γ (camk2 - γ)、BCR-ABL和STA T3。小檗胺作為CaMK2γ的抑制劑，可以促進c-myc降解從而抑制t細胞淋巴瘤。此外，據報道，小檗胺抑制鈣和鉀電流，這可能涉及鈉泵Na+/K+- atp酶和鉀通道在更高濃度的化合物。Na+/K+-A TPase在幾乎所有動物細胞中都能有效地轉運Na+和K+。此外，Na+/K+-A TPase可作為激活信號通路的受體。Na+/K+-A TPase的多個亞基參與了各種癌癥的進展，包括膠質瘤、乳腺癌、HCC、結直腸癌和非小細胞肺癌。以心肌Na+/K+-A TPase為靶點的心苷類藥物，如瓦阿拜因、地高辛等，被廣泛用于治療充血性心力衰竭和心律失常。以往的研究表明，心苷在乳腺癌、肺癌和肝癌等多種癌癥中具有抗癌活性。近年來，以心臟糖苷為基礎的抗癌藥物anvirzel、UNBS1450、PBI05204和地高辛等已經進行了臨床試驗。靶向Na+/K+-A TPase是否與索拉非尼協同抑制HCC尚不清楚。

  在本研究中，作者發現小檗胺和瓦巴因誘導表皮生長因子受體(EGFR)、I型胰島素樣生長因子受體(IGF1R)、細胞外信號調節激酶1/2 (ERK1或ERK2)和p38絲裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)磷酸化，而抑制肝癌細胞生長。小檗胺對EGFR、IGF1R、ERK1/2和p38MAPK的誘導是通過Na+/K+-A tpase依賴性的Src激活介導的。索拉非尼抑制小檗胺和瓦阿拜因誘導Src、ERK1/2和p38MAPK磷酸化，并與小檗胺或瓦阿拜因協同抑制HCC細胞增殖和誘導細胞死亡。小檗胺和索拉非尼聯合使用可顯著抑制小鼠肝癌移植瘤的生長。(生物谷 Bioon.com)