奧希替尼+達拉非尼+曲美替尼治療EGFR突變肺腺癌一例

  1位50歲的男性，無吸煙史，于2016年6月確診為晚期乳頭狀肺腺癌，軟組織和多發骨轉移。軟組織轉移病灶穿刺活檢，基因檢測結果為EGFRDel19突變，ALK，ROS1，BRAF和PIK3CA陰性。

  2016年9月開始厄洛替尼一線治療，150mg每天一次。2017年2月復查時，轉移病灶完全緩解。從2017年5月開始使用ddPCR和NGS連續監測外周血中游離DNA。2017年10月，原發病灶進展，實施立體定向體部放療（SBRT），3×16Gy。2017年11月的血樣，ddPCR和NGS均檢出EGFRDel19和T790M突變。厄洛替尼繼續服用至2018年1月，骨轉移病灶進展，檢出EGFRDel19和T790M突變，豐度分數分別為12.0%和2.3%。

  奧希替尼二線治療，80mg每天一次，2個月后復查顯示骨轉移病灶部分緩解，外周血中EGFRDel19和T790M突變豐度顯著下降至未檢出。2018年7月，T3胸椎孤立進展，實施SBRT（1×20Gy）。此時，外周血中EGFRDel19突變豐度顯著升高，而T790M突變豐度仍未檢出。2018年12月，左髂骨孤立進展，外周血中檢出BRAFV600E和PIK3CAE545K突變，豐度分數分別為0.4%和0.9%，T790M突變豐度仍未檢出，而EGFRDel19突變豐度繼續升高至7.5%。左髂骨活檢，基因二代測序結果為EGFRDel19突變（等位基因分數81.1%），EGFRDel19擴增（拷貝數12），BRAFV600E突變（等位基因分數17.7%），PIK3CAE545K突變（等位基因分數32.7%）。2019年3月，新增一處骨轉移，外周血中EGFRDel19和BRAFV600E突變豐度分數繼續升高，T790M突變重新出現，因樣本中DNA總量不足，未分析PIK3CAE545K突變豐度分數。

  2919年4月至9月，培美曲塞+卡鉑+帕博利珠單抗，二個療程時腫瘤略縮小，第4個療程后疾病進展。

  2019年10月，多西他賽單藥，無效。之后長春瑞濱單藥，仍無效，2020年1月時，肺原發病灶，淋巴結和骨轉移均進展?；颊吒杏X乏力，食欲下降和髖部疼痛嚴重，盡管已經在服用止痛藥，KPS評分70%。外周血中EGFRDel19，T790M，BRAFV600E和PIK3CAE545K突變的豐度分數顯著升高，EGFRDel19拷貝數也顯著升高，提示基因擴增。

  2020年2月，開始奧希替尼80mg每天一次，達拉非尼75mg每天二次和曲美替尼1mg每天一次。因無有效病例數據，未聯合PI3K抑制劑。2周后，髖部疼痛完全緩解，停用嗎啡，同時，食欲改善，體力恢復。主要不良反應為乏力，味覺障礙，發熱和惡心，均為1級，其中發熱癥狀自行緩解。之后嘗試加量至達拉非尼150mg每天二次和曲美替尼2mg每天一次，乏力加重至2級，患者無法耐受，減回初始劑量。

  2020年4月，PET-CT檢查，顯示淋巴結轉移完全消失，原發病灶和骨轉移病灶顯著縮小。此時外周血中僅檢出EGFRDel19突變，豐度分數顯著下降，而T790M，BRAFV600E和PIK3CAE545K突變陰性。

  2020年10月，奧希替尼+達拉非尼+曲美替尼三聯方案8個月，腰椎，左坐骨和右髂骨進展，無癥狀。外周血中游離DNA二代測序結果為EGFRDel19，BRAFV600E和PIK3CAE545K突變，CHCHD3-BRAF融合，EGFR擴增，另外還檢出MAP2K2（MEK2）C125S，MTAPrearrangementintron5，TP53V197M和TP53S241A突變?？紤]到現方案療效和耐受性良好，又無系統治療方案可用，決定加量至達拉非尼150mg每天二次和曲美替尼2mg隔天一次?；颊吣褪芰己?，繼續維持無癥狀。

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