FRα-ADC藥物突出重圍，“婦瘤之王”曙光將至

  今年5月，ImmunoGen公司宣布靶向FRα的抗體偶聯藥物（ADC）Elahere通過Ⅲ期臨床MIRASOL試驗數據。該試驗的主要目的是評估Elahere與化療在受過一至三線治療的葉酸受體α（FRα）陽性鉑類耐藥卵巢癌患者中的安全性和療效。ImmunoGen計劃于2023年下半年在美國提交補充生物制品許可申請(sBLA)，以將Elahere的加速批準轉為完全批準，并在歐洲提交上市許可申請(MAA)。

  關于ELAHERE

  ELAHERE（mirvetuximabsoravtansine-gynx）是一種同類的ADC，由葉酸受體α結合抗體、可切割接頭和美登素有效載荷DM4組成，DM4是一種有效的微管蛋白抑制劑，旨在殺死靶向癌細胞。

  卵巢癌是常見婦科惡性腫瘤之一，發病率居婦科腫瘤第三位，病死率居婦科腫瘤。據統計，中國每年新發病例約52100例，且逐年增加，死亡病例約22500例。提高卵巢癌的生存率一直是領域內的難點。去年Elahere的加速批準是該疾病治療領域的一次范式轉變發展。憑借此次MIRASOL數據，Elahere有潛力成為FRα陽性鉑類患者的新標準。

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  MIRASOL的主要發現

  在2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會的口頭報告環節，來自俄克拉荷馬大學醫學院的KathleenMoore教授受邀出場，報道了III期臨床試驗MIRASOL研究的詳細數據。MIRASOL（NCT04209855）是一項隨機III期試驗，旨在評估Elahere的有效性和安全性。試驗的主要終點是通過研究者評估的無進展生存期（PFS）。關鍵的次要終點包括客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）。MIRASOL一共招募了453名患者，OS的中位隨訪時間為1.14個月。

  結果顯示：

  （1）Elahere組患者的中位OS為16.46個月，而IC化療組的12.75個月，Elahere組的死亡風險相較對照組降低了33%；

  （2）Elahere組患者的中位PFS為5.62個月，而IC化療組PFS為3.98個月，Elahere組延緩腫瘤進展或死亡的風險相較對照組降低了35%；

  Elahere組患者評估ORR為42.3%，包括12例完全緩解（CR），而IC化療組ORR為15.9%，無CR。因此，Elahere組的PFS、ORR和OS相較對照組有統計學意義的改善。重要的是，Elahere是一個在鉑類耐藥卵巢癌患者上顯示帶來總生存期改善的療法。這些數據表明Elahere是一款厲害的、生物標志物驅動的ADC，用于治療FRα陽性鉑耐藥性卵巢癌。

  15款“生物導彈”福利匯總

  ADC藥物憑借其良好的發展前景，各國藥企都在加速ADC的研發。截至目前，全球已有15款ADC藥物陸續上市。

  1、Mylotarg（GemtuzumabOzogamicin）

  Mylotarg由輝瑞研發，是全球一款上市的ADC。為了滿足當時大量的急性粒細胞白血病（AML）患者的需求，Mylotarg僅憑借3個II期臨床試驗結果就被FDA于2000年5月17日加速批準上市。然而作為一個匆忙上市的ADC，后續的大型III期臨床試驗卻發現了該藥可能增加患者的死亡率，存在巨大的隱患。2010年6月輝瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并沒有結束，在之后長達7年的時間里，各國研究者并沒有放棄Mylotarg。后續一系列的臨床試驗發現，在降低藥物劑量的同時，明確了該藥只有在CD33蛋白高表達的AML才有效。最終在2017年，Mylotarg通過將原來9mg/m2調整至3mg/m2，這款歷經17年波折的ADC再次獲得FDA審批上市。該藥被用于治療新確診的成人CD33陽性AML，也可用于2歲及以上復發或初始治療無反應的CD33陽性AML患者，是一個可用于兒童患者的藥物。

  2、Adcetris（brentuximabvedotin）

  Adcetris由武田制藥和SeattleGenetics聯合開發，于2011年被FDA批準上市。該藥物主要適用于經典霍奇金淋巴瘤（HL）與間變性大細胞淋巴瘤（sALCL），在我國于2020年被NMPA批準用于治療復發或難治性sALCL和CD30陽性HL患者，是第二款國內獲批上市的ADC。

  3、Kadcyla（Adptrastuzumabemtansine）

  Kadcyla由羅氏和ImmunoGen共同研發，于2013年2月22日被FDA批準用于HER2陽性轉移性乳腺癌。2020年NMPA批準上市，成為國內第一款上市的ADC。

  4、Besponsa（InotuzumabOzogamicin）

  Besponsa由輝瑞研發，用于治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。由于ALL是一種侵襲性高預后差的白血病，其作為孤兒藥于2017年被FDA優先審批上市，同時也被我國批準上市。其適用于成人復發或難治性前體B細胞ALL，為既往難以治療的復發或難治性B細胞ALL提供了新的治療方式。

  5、Lumoxiti（Moxetumomabpasudotox）

  Lumoxiti由阿斯利康研發，于2018年9月由FDA批準用于治療復發或難治性毛細管白血?。℉CL）的成年患者。該藥的批準成為治療HCL的一個里程碑，標志著該疾病領域取得了重大突破。

  6、Polivy（PolatuzumabVedotin）

  Polivy由羅氏研發，是靶向CD76β的MMAE偶聯藥物，于2019年6月被FDA加速批準上市，用于治療接受過2次前期治療的復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。

  7、Padcev（EnfortumabVedotin）

  Padcev由Seagen與武田制藥研發，于2019被FDA批準用于治療晚期或轉移性尿路上皮癌。該藥物對于晚期或轉移性尿路上皮癌效果明顯且不良反應可控。

  8、Enhertu（TrastuzumabDeruxtecan）

  Enhertu是由阿斯利康和日本一三共聯合開發的靶向HER2的抗體偶聯藥物，2019年被FDA批準用于HER2陽性乳腺癌的后線治療。于2021年擴展用于經曲妥珠單抗治療的HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌和胃食管結合部（GEJ）腺癌患者;2022年5月，擴展新適應癥：HER2陽性乳腺癌晚期二線；2022年8月5日，獲批HER2低表達乳腺癌晚期后線，一次改寫乳腺癌的HER2二分類標準；2022年8月12日，獲批新適應癥：既往接受過全身治療的HER2突變不可切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），成為一個獲FDA批準的用于肺癌的HER2靶向療法。

  9、Trodelvy（SacituzumabGovitecan）

  Trodelvy由吉利德研發，于2020年被FDA批準用于治療至少2種藥物治療無效的轉移性或晚期三陰性乳腺癌。

  10?Blenrep（BelantamabMafodotin）

  Blenrep由葛蘭素史克研發，于2020年被FDA批準用于治療既往接受過至少4種療法的復發性或難治性多發性骨髓瘤（MM）成年患者。

  11、Akalux（CetuximabSarotalocanSodium）

  Akalux由樂天醫藥研發，于2021年9月獲得日本厚生勞動省批準上市，用于治療不可切除的局部晚期或復發性頭頸癌。該藥物靶向表皮生長因子受體（EGFR），該受體在頭頸癌、肺癌、食道癌、胰腺癌等多種實體瘤表面表達。

  12、Zynlonta（loncastuximabTesirine）

  Zynlonta由ADCTherapeutics研發，于2021年被FDA批準用于接受過2種或多種系統療法的成人復發或難治性大B細胞淋巴瘤患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、起源于低級別淋巴瘤和B細胞淋巴瘤的DLBCL。

  13、愛地希（維迪西妥單抗）

  愛地希是榮昌生物自主研發的ADC，同時是我國一個原創ADC，于2021年6月9日NMPA宣布上市。該藥物由靶向HER2的抗體通過Mc-VC-PAB連接子和MMAE組合而成。與同類型的Kadcyla相比，該藥物的抗體為擁有自主知識產權的高HER2親和力新型人源化抗體，連接子具有胞內酶解特性，因此該藥物具有更強的親和力，更好的安全性與更強的腫瘤細胞清除能力。

  14?Tivdak（TisotumabVedotin-tftv）

  Tivdak是Seagen與Genmab聯合研發，于2021年9月20日由FDA加速批準上市，用于治療復發或轉移性宮頸癌患者。通過蛋白酶可切割連接子偶聯MMAE與靶向組織因子（TF）的完全人源化IgG。

  15?Elahere(mirvetuximabsoravtansine)

  2022年11月4日，美國FDA已批準了ImmunoGen公司靶向葉酸受體α（FRα）的前沿抗體偶聯藥物米維妥昔單抗索拉坦辛（Elahere）上市，用于治療曾接受過1到3種全身治療方案，且葉酸受體α（FRα）陽性、鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的成人患者。

  其中，中國獲批上市的ADC藥物有6個，分別是T-DM1、維布妥昔單抗、奧加伊妥珠單抗、維迪西妥單抗、戈沙妥珠單抗、DS-8201。

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