Dostarlimab重塑dMMR子宮內膜癌治療格局

  實體瘤和錯配修復缺陷(dMMR)或微衛星不穩定性高(MSI-H)的患者符合免疫治療的條件。然而，很少有關于免疫治療在婦科惡性腫瘤患者中的有效性和安全性的數據?；贕ARNET試驗，Dostarlimab(一種單克隆抗體抗程序性死亡受體-1(PD-1))已被批準用于晚期或復發性錯配修復缺陷子宮內膜癌(EC)，這種子宮內膜癌通常在鉑類化療后進展。在婦科腫瘤學中，免疫檢查點抑制劑開始一次徹底改變了臨床實踐。

  子宮內膜癌的治療現狀

  子宮內膜癌是發達國家常見的婦科腫瘤。眾所周知，EC的危險因素與生活方式因素(如肥胖和糖尿病)、年齡增長和社會經濟驅動的變化(如平等)密切相關。大多數患者在疾病早期就被診斷出來，預后良好。然而，在晚期，5年生存率下降到18%。長期以來，以卡鉑和紫杉醇為基礎的化療一直是晚期疾病的金標準，但結果并不令人滿意:近一半的患者在一年內疾病進展。

  在腫瘤中檢測dMMR

  2013年，TCGA(TheCancerGenomeAtlas)提出了一種新的基于分子譜的EC分類方法。分子亞群與疾病預后密切相關;因此，EC的分子和組織學分類發生了轉變。新的TCGA方法特別強調了一個有趣的EC亞組(約30%)，具有錯配修復缺陷(dMMR)或微衛星不穩定性高(MSI-H)和中等預后。一種或多種MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的表達缺失可以通過免疫組織化學檢測，MSI-H可以通過聚合酶鏈反應(PCR)評估。檢測EC檢測MMR/MSI具有診斷(篩查Lynch綜合征)、預后和預測(免疫檢查點抑制劑)價值。

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  具有dMMR晚期子宮內膜癌的治療歷程

  2017年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了免疫檢查點抑制劑(ICIs)派姆單抗用于治療dMMR/MSI-H實體腫瘤，包括EC。Pembrolizumab成為一個基于生物標志物的癌癥不可知論全身療法。此外，在2021年，基于GARNET試驗，FDA加速批準了多塔利單抗（Dostarlimab）單藥治療dMMR晚期或復發性EC患者，這些患者在鉑基治療后進展。這是腫瘤學新時代的開始一步，為現實生活中發生重大變化的新藥打開了大門:以前治療選擇有限的晚期癌癥患者現在可能受益于提供持久反應和改善生存結果的免疫療法。尤其是在EC中，3期RUBY試驗(ENGOT-EN6-NSGO/GOG3031)顯示，與單獨化療相比，在一線標準化療中加入免疫治療(dostarlimumab)可顯著提高無進展生存期(PFS)，改善總生存期(OS)的早期跡象有望成為新的治療標準。

  Dostarlimab（多塔利單抗）:一種新的癌癥治療方法

  Dostarlimab在商業上被稱為TSR-042或Jemperli，是利用重組技術在中國倉鼠卵巢細胞中生產的。它通過與存在于T細胞上的PD-1結合來激活免疫反應，并阻斷與細胞死亡蛋白及其配體(PD-1和PD-L1)的相互作用。在癌癥治療期間，它有助于人體對腫瘤的自然免疫反應，一般用法是靜脈給藥30分鐘以上，每3-6周一次。

  Dostarlimab獲FDA新批準

  2023年7月，FDA批準dostarlimab聯合卡鉑和紫杉醇用于錯配修復缺陷(dMMR)/微衛星不穩定性高(MSI-H)的原發性晚期或復發性子宮內膜癌患者。

  這一監管決定得到了隨機、雙盲、安慰劑對照的3期RUBY試驗的支持，該試驗顯示，根據一項獨立的中心評價，多斯塔利單抗與標準化療聯合使用比安慰劑與卡鉑和紫杉醇聯合使用效果更好。(BICR)。RUBY的初步分析發表在《新英格蘭醫學雜志》上。

  關于Dostarlimab和RUBY試驗

  隨機、雙盲、多中心、3期RUBY試驗正在評估dostarlimab在原發性晚期或復發子宮內膜癌患者中的應用。在研究的一部分中，將多塔利單抗單抗聯合卡鉑和紫杉醇后再用多塔利單抗與卡鉑和紫杉醇聯合安慰劑后再用安慰劑進行比較。在第2部分中，研究人員正在評估多斯塔利單抗加卡鉑和紫杉醇，然后是多斯塔利單抗加尼拉帕尼與安慰劑加卡鉑和紫杉醇，然后是安慰劑。

  在RUBY試驗的一部分中，納入了廣泛的人群。這些患者具有不同的組織學，通常被排除在臨床試驗之外。約10%的患者為癌肉瘤，20%為漿液性癌。

  開始1部分評估的兩個主要終點是基于RECISTv1.1和OS的研究者評估的PFS。在第2部分中，主要終點是總體人群中研究者評估的PFS。其他終點包括MMRp/MSS人群的PFS和總體人群的OS。對于這兩個部分，研究人員還通過盲法獨立中心評價評估PFS、總緩解率、緩解持續時間、疾病控制率、患者報告的結果、安全性和耐受性。

  RUBY試驗的主要成果

  根據3期RUBY/ENGOT-EN6/GOG3031/NSGO試驗(NCT03981796)第2部分的計劃分析，dostarlimab-gxly(Jemperli)聯合標準治療化療后dostarlimab+niraparib(Zejula)作為維持治療，原發性晚期或復發性子宮內膜癌成人患者的無進展生存期(PFS)的主要終點有統計學意義和臨床意義的改善。

  在總體患者群體和具有錯配修復缺陷/微衛星穩定(MMRp/MSS)腫瘤的患者亞群中觀察到PFS的益處，該試驗達到了其主要終點。這些發現加強了利用dostarlimab作為基于免疫腫瘤學的聯合治療的骨干的潛力，以改善患者的預后和選擇。

  RUBY試驗為婦科腫瘤領域帶來了什么？

  RUBY試驗具有變革性。這項研究加上另一項已經完成的試驗，兩者都是一致的，表明在晚期復發性子宮內膜癌患者的前期治療中加入檢查點抑制確實是新的治療標準。除了PFS的研究結果外，多斯塔利單抗聯合卡鉑和紫杉醇的安全性，其次是多斯塔利單抗加尼拉帕尼，總體上與已知的單個藥物的安全性一致。對全部試驗數據的分析正在進行中，并繼續評估關鍵的次要終點總生存期(OS)。該研究第二部分分析的完整結果將在即將召開的科學會議上發表，發表在醫學雜志上，并與監管機構共享。

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