HR陽性晚期二線乳腺癌怎么治？全球初個獲批AKT通路抑制劑來破局！

  2024年1月20日，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士領導，丁香園和長江學術帶乳腺聯盟（YBCSG）共同主辦的「2023乳腺癌臨床領域10大熱詞發布會暨年度進展盤點」活動圓滿落幕。本次活動聚集了乳腺癌領域多位學者，針對2023年乳腺癌領域的新研究和熱點話題展開了深入探討。

  近年來，隨著臨床對乳腺癌領域相關研究的深入，乳腺癌治療領域也在不斷突破，AKT通路抑制劑、抗體偶聯藥物（ADC）以及免疫檢查點抑制劑等創新藥物層出不窮，為乳腺癌患者帶來了諸多生存獲益。

  年度十大熱詞公布，AKT通路抑制劑躋身英雄榜

  2023年乳腺癌領域10大熱詞分別為AKT通路抑制劑、TROPiCS-02研究、CDK4/6抑制劑、TORCHLIGHT研究、monarchE研究、Trop-2靶點、DESTINY-Breast04研究、ADC、PHILA研究、NATALEE研究，這10大熱詞囊括了乳腺癌領域治療靶點及重磅研究進展。張劍教授表示，熱詞榜單的制定科學嚴謹，根據其在2023年重要國際大會如ASCO、ESMO、SABCS，重要學術期刊中發布的文章出現的頻次順序、以及結合丁香園用藥助手、Insight數據庫等搜索的頻次，賦予不同權重并進行權重打分相加來后面得出的，系統地展示出了2023年乳腺癌領域被大家所關注的方向。

  除十大榜單，張劍教授介紹本次活動還公布了2023年乳腺癌領域研究、靶點、藥物三大分榜單，并邀請了領域內的專家進行揭榜和解讀，對乳腺癌領域的新研究進展和熱門方向進行了全面梳理和總結。

  特別是AKT通路抑制劑不僅在10大熱詞中上榜，AKT靶點更是在2023乳腺癌靶點榜單上高居第二名，足見其在乳腺癌領域的熱門程度。那么究竟AKT通路抑制劑究竟為何能成為年度十大熱詞呢？

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  乳腺癌是全世界女性中常見的癌癥，HR+/HER2-亞型約占總體乳腺癌的70%。由于能夠帶來顯著生存獲益，CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合內分泌治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線標準治療方案[2]。但對于CDK4/6i治療進展后的方案選擇，尚無標準答案，過往也缺少大型三期臨床研究的循證證據。

  PI3K/AKT/mTOR通路（簡稱PAM通路）是細胞內的重要信號通路，在調節乳腺癌細胞的增殖、分化、轉移過程中發揮重要作用，其異常激活和乳腺癌內分泌治療耐藥密切相關。PI3K/AKT/mTOR通路異常在HR+/HER2-乳腺癌中的人群占比高達50%。因此阻斷該通路的過度激活被認為是ER+/HER2-乳腺癌治療的有效思路。

  AKT也叫蛋白激酶B，是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，位于PAM通路的核心位置，其包含AKT1、AKT2和AKT3三種高度序列同源性的不同亞型。其上游的PTEN缺失、AKT/PIK3CA激活或突變等均會引起AKT過度激活。

  AKT通路過度激活可磷酸化雌激素受體α（ERα）的Ser167位點，在雌激素缺乏的情況下獨立激活ERα，ER與PAM信號通路過度激活相互作用使乳腺癌細胞適應激素剝奪，從而導致乳腺癌細胞對內分泌治療產生抵抗。AKT高表達還會誘導細胞周期蛋白D1積累，細胞周期蛋白E2和CDK2持續表達，后面導致CDK4/6i治療耐藥的發生。因此，AKT通路抑制劑成為了內分泌療法以及CDK4/6i耐藥后HR+/HER2-晚期乳腺癌二線治療的高度關注方向之一。

  CAPItello-291研究：Capivasertib為一線CDK4/6i經治患者帶來希望

  Capivasertib（商品名：荃科得）是一款靶向三種AKT亞型（AKT1、AKT2、AKT3）的高選擇性抑制劑。2023年11月16日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布Capivasertib聯合氟維司群獲批用于治療HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者。Capivasertib成為了全球初個獲批的AKT通路抑制劑，引發了廣泛關注。

  Capivasertib的獲批主要是基于CAPItello-291試驗（NCT04305496），該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，旨在評估Capivasertib+氟維司群用于內分泌耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效與安全性。

  研究結果顯示，在總體人群中，相比安慰劑+氟維司群組，Capivasertib+氟維司群組顯著延長了患者的中位無進展生存期（PFS）（7.2個月vs3.6個月），實現雙倍的PFS獲益，降低疾病進展或死亡風險達40%（HR=0.60；95%CI0.51～0.71；P＜0.001)；在AKT通路異常人群中，Capivasertib組和安慰劑組的中位PFS分別為7.3個月和3.1個月，實現約2.5倍PFS獲益，Capivasertib+氟維司群降低疾病進展或死亡風險達50%（HR=0.50；95%CI0.38～0.65；P＜0.001）。達到了雙重主要研究終點。

  探索性分析顯示，在AKT通路未改變人群中（包括狀態未知），相比安慰劑+氟維司群組，Capivasertib+氟維司群組同樣顯著延長了患者的中位PFS（7.2個月vs3.7個月），降低疾病進展或死亡風險達30%（HR=0.70；95CI：0.56～0.88；P＜0.001)。安全性數據顯示總體安全性良好，AE通常為低級別且易管理，整體安全性可控，患者耐受性良好。主要不良反應為1、2級且易管理，皮疹（12.1%vs0.3%）、腹瀉（9.3%vs0.3%）和高血糖（2.3%vs0.3%）是常見的≥3級不良反應。

  另外在2023ESMOASIA大會上，CAPItello-291試驗中國隊列[9]的研究數據正式公布。在總體人群中，相比安慰劑+氟維司群組，Capivasertib+氟維司群顯著延長患者的中位PFS（6.9個月vs2.8個月，HR=0.51，95%CI：0.34～0.76），在AKT通路異常人群中，Capivasertib組和安慰劑組的中位PFS分別為5.7個月和1.9個月（HR=0.41，95%CI：0.19～0.85），與全球組結果具有一致性，且未發現新的安全性信號。

  Capivasertib成為HR+/HER2-晚期乳腺癌二線治療新選擇

  盡管CDK4/6i聯合內分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準一線選擇，但CDK4/6i仍面臨獲得性耐藥的難題，對于CDK4/6i一線治療失敗后的治療選擇尚無標準方案。

  從相關循證證據來看，PALMIRA、PACE、TRINITI-1、MAINTAIN等針對CDK4/6i跨線治療的研究存在結果陰性或缺乏大型三期研究等局限，尚未能證明CDK4/6i跨線能給CDK4/6i一線治療失敗后的患者帶來顯著獲益。

  另外，學界還圍繞PAM通路抑制劑+內分泌治療、口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）、組蛋白去乙?；福℉DAC）以及抗體藥物偶聯物（ADC）治療等方案均展開了積極探索，但大多數探索存在生存獲益有限，安全事件風險（表1）或缺乏針對CDK4/6i耐藥人群的大樣本、多中心的隨機大型三期臨床研究數據支持等局限，對于CDK4/6i治療失敗的患者，仍存在未被滿足的治療需求。

  CAPItello-291研究結果的出爐，無疑給予了臨床更多的信心，有望重塑HR+/HER2-晚期乳腺癌內分泌及CDK4/6i耐藥后二線治療新格局。其不僅為一線內分泌及CDK4/6i治療耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來了令人驚喜的生存獲益，克服了內分泌以及CDK4/6i耐藥，并且整體安全性良好，現有PI3K抑制劑及mTOR抑制劑常見的高血糖、口腔炎等不良反應發生率均較低，更加利于患者的臨床管理。

  值得一提的是，Capivasertib是目前HR+/HER2-乳腺癌領域靶向聯合內分泌治療方案中全球較早「殺入」臨床III期開發并達到主要終點的AKT通路抑制劑，同時也是全球初個擁有Post-CDK4/6i大型三期臨床研究證據以及初個獲批上市的AKT通路抑制劑，具有較高的臨床應用前景，有望成為HR+/HER2-乳腺癌一線CDK4/6i聯合內分泌治療進展后的二線優選治療方案。

  小結

  綜上，作為針對AKT通路的強效選擇性抑制劑，CAPItello-291研究證實，無論AKT通路是否異常改變，以及患者是否接受過CDK4/6i治療，一線內分泌治療耐藥HR+/HER2-晚期乳腺癌患者均能從Capivasertib+氟維司群治療中獲益，并且總體安全性良好，為HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了有效且安全的二線治療新選擇。另外還值得關注的是，探索AKT通路抑制劑在不可手術的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的一線治療中療效的CAPItello-290研究也正在進行當中，2024年，期待AKT通路抑制劑的更多驚喜。

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