海外上市新藥or臨床試驗？KRAS患者該如何選擇

  RAS，作為一種常見的致癌基因，在約80%的胰腺癌患者、40%的結直腸癌患者、30%的肺癌患者中發現了基因突變。經過多年的探索，KRAS這一靶點也從不可成藥變成如今的遍地開花。然而，目前尚未有KRAS抑制劑在大陸上市。對于攜帶KRAS突變的患者而言：無論選擇使用海外上市的新藥還是參加臨床試驗，都是一個困難的決定。今天我們就來探討一下目前KRAS治療的各種選擇。

  一、海外上市新藥

  索托雷塞

  2021年5月28日，全球初個KRAS抑制劑索托雷塞（AMG510）基于一項單臂II期研究CodeBreaK100被FDA加速批準上市，用于后線KRASG12C突變NSCLC患者。成為全球初個上市的KRAS抑制劑。

  2022年美國癌癥研究協會（AACR）年會公布了1/2期CodeBreak100NSCLC患者匯總數據，中位隨訪24.9個月，BICR評估ORR為40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反應持續時間（DOR）12.3個月，50.6%的反應患者在接受治療1年時反應依舊持續。中位無進展生存期（PFS）6.3個月，患者的中位總生存（OS）為12.5個月，1年和2年OS率分別是50.8%和32.5%。

  Adagrasib

  2023年12月12日，美國FDA批準由MiratiTherapeutics研發的口服KRASG12C抑制劑adagrasib（阿達格拉西布，商品名Krazati，曾用代號MRTX849）上市，用于治療至少接受過一種先前全身性療法的KRASG12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這是全球上市的第2款KRASG12C抑制劑。是基于Adagrasib治療經治KRASG12C突變晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究Ⅱ期階段隊列A（NSCLC隊列）的結果。

  隊列A入組116例NSCLC患者，患者接受Adagrasib600mg每天2次治療，主要終點是BICR評估ORR。116例患者中，既往接受過1線、2線和3線以上患者比例分別是43%、35%和22%，98%的患者既往接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療。

  112例接受治療的患者中，Adagrasib的ORR為43%，DCR80%，中位DOR8.5個月，中位PFS6.5個月，中位OS12.6個月，1年OS率51%。

  2月20日，Adagrasib的補充新藥申請（sNDA）獲FDA受理并將其納入優先審評。用于聯合西妥昔單抗治療既往接受過治療的KRASG12C突變型局部晚期或轉移性結直腸癌（CRC）患者。

  值得注意的是：目前上市的這兩款KRAS抑制劑均未在在大陸上市，需要在海外或者香港、海南等地購買。

  二、參與臨床試驗

  臨床試驗（ClinicalTrial）是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。

  以下藥物需進行臨床試驗：

  我國未生產過的藥品

  國外生產獲批但我國并沒有批準的藥品

  已生產過的藥品，凡增加適應癥或改變用藥途徑、改變劑量

  每一項臨床試驗都需要經過臨床試驗審批（IND），包括國家食品藥品監督管理局審批和倫理委員會的審核。更重要的是，只有在動物試驗中被證實有效且低毒的藥物，才能用在臨床試驗上。受試者在參與臨床試驗期間所采用的試驗方案，也是經過嚴密設計和反復評估的，以此保障受試者的安全和利益。

  每個臨床試驗在開展前都進行了大量的臨床前研究，在動物試驗獲得了一定安全性數據的基礎上才發展到人體試驗。經過多年的發展，臨床試驗的法律法規體系已經相當完善。臨床試驗遵循《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規范》等相關法律法規，符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》原則及相關倫理要求，志愿者的權益、安全和健康必須高于對科學和社會的獲益。倫理審查與知情同意是保障志愿者權益的重要措施。

  臨床試驗的獲益與風險

  我們先來談談獲益。

  目前絕大多數的臨床試驗都免費提供試驗藥物和檢查費用，甚至有些臨床試驗項目還能報銷交通費用，受試者能夠享受到定期的健康檢查，獲得更好的照顧。

  有些新藥已在國外上市，其安全性和有效性已得到驗證，但尚未在國內上市。參與這類藥物的臨床試驗，可以讓國內患者提前用到國外新藥；還有一些在國外也尚未上市的新藥，若發起了全球多中心同步進行的臨床試驗，也可以讓患者獲得國際新的治療方案。

  此外，承擔臨床試驗的都是該領域醫院和權威專家，患者在參與研究期間可以獲得更好的治療、服務以及規范的隨訪。

  凡事均有兩面性，臨床試驗亦是如此。參與臨床試驗，自然也伴隨一定的風險。

  首先，受試者雖然報名參與試驗，但可能被分到對照組，用的不是新的在研新藥。這種情況雖然不能獲得新的治療方案，但對照組采用的也是臨床上使用的標準治療方案。

  其次，試驗期間受試者可能會出現未預料到的副作用，但在臨床試驗中出現的不良反應會被記錄下來，如果受試者出現嚴重的副作用難以繼續時，受試者有權隨時退出臨床試驗。

  目前多款KRAS抑制劑在招募中，涵蓋非小細胞肺癌、結腸癌、實體瘤等KRASG12C突變正在招募患者免費用藥，全國多中心，還有交通和治療補貼。

  總之，如果經濟條件允許的情況下，可以選擇海外或香港、海南購買上市新藥，對于經濟條件不允許的患者，參加臨床試驗也是不錯的選擇。

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