拯救抑癌基因PTEN

　　《科學》雜志近日發表一篇哈佛大學科學家激活抑癌基因PTEN的文章。作者發現最難成藥的靶點之一PTEN可以通過抑制一個叫做WWP1的E3連接酶激活。原來WWP1可以在著名致癌基因MYC的指令下把PTEN的K27泛素化，這個泛素化雖然沒有令PTEN被降解、但抑制了PTEN的二聚和在細胞膜的融合而令其失去活性，從而失去了對PI3K-AKT通路的抑制能力、導致腫瘤發生。更不可思議的是雖然PTEN不可一世、是最難成藥靶點之一，但WWP1很容易通過小分子抑制。

　　一個在十字科類蔬菜如菜花、西蘭花中常見的簡單化合物3-吲哚芐醇(I3C)可以高強度與WWP1結合(450 nM)，在細胞實驗中抑制PTEN的K27泛素化但對其它賴氨酸泛素化無影響、并增加PTEN的細胞膜蓄積。每周三次給藥20mpk的I3C抑制高MYC小鼠的前列腺癌增長、抑制PTEN泛素化和PI3K通路活性。這個劑量的血藥濃度(387 nM)與Kd相當，說明可能不是通過脫靶活性起效。

　藥源解析

　　PTEN難成藥不僅因為是個磷酸酶、還因為本身是抑癌基因因此需要活化，這對小分子藥物來說非常困難，這通常是基因療法才能做到的事情。有些受體因為演化壓力很容易激活、尤其是檢測威脅信號的受體，但小分子激活酶活性很難、一個與代謝有關的AMPK激活劑曾是一個熱門項目。

　　PTEN在很多常見腫瘤如前列腺癌、乳腺癌、肝癌部分失活，但如果完全失活腫瘤也無法增長。所以多數腫瘤都有PTEN，這令這個圍魏救趙的間接激活策略更加可行。WWP1也在很多腫瘤過度表達，雖然對維持PI3K-AKT這條關鍵通路功能很重要但敲除WWP1的小鼠除了個頭較小外沒有嚴重功能障礙。PTEN過度表達動物也沒有嚴重生理缺陷，除了抵御腫瘤增長外還似乎延長小鼠壽命，所以抑制WWP1耐受性應該不錯。

　　PROTAC技術雖然現在非?；馃?，但可利用的E3連接酶主要限制在cereblon、VHL等少數幾個。為其它600多個E3鏈接酶尋找小分子配體是藥物化學的一個主要工作，但這些新型蛋白因為與已知成藥空間匹配較差所以找到高強度配體并不容易。I3C是個非常簡單的化合物，這樣小的化合物就活性這么高說明WWP1這個E3成藥性很好。

　　這個工作用與WWP1類似、也與PTEN作用的一個叫做NEDD4-1的E3鏈接酶的晶體結構作為模型預測I3C與WWP1的結合模式，這種模擬雖然有一定幫助但不如WWP1晶體結構更可靠。如果能得到WWP1與I3C復合物的晶體結構那么更高活性抑制劑可以快速找到，即使沒有這個信息因為吲哚很容易衍生化找到活性更高化合物也不應該是太難的事情。

　　WWP1本身也可算致癌基因，但PTEN是個江湖上盡人皆知的老牌抑癌基因、功能業界了解的更清楚。間接調控難成藥基因并非新概念，前天講到的KRAS活性也可以通過抑制法尼基轉移酶間接抑制。WDB、Cedilla等生物技術公司都開發了間接調控難成藥靶點的技術平臺，PROTAC技術的一個主要方向也是降解這些非成藥靶點。

　　最早發現天然產物化學誘導結合(CIP)的化學生物學家Schreiber最近提出控制蛋白穩定性可以作為一個全新調控蛋白活性的技術平臺，并羅列出這個平臺已有和必要的技術支持。雖然這些技術主要還是抑制目標蛋白活性，但因為生物通路正負調控錯綜復雜、抑制一個節點通常會引起有些下游蛋白功能上調、有些下調，關鍵要找到合適節點。

　　至于為什么最重要抑癌基因的激活劑存在于人們常吃的蔬菜中是個有趣的問題，一個浪漫的解釋可以是人與自然的和諧關系。但即使I3C在演化過程中起到幫助人類生存的作用也不大可能是通過抑制腫瘤，更可能是對代謝功能的改善。

　　西蘭花預防腫瘤坊間早就有傳聞、但沒有什么科學根據，這個工作令這個說法增加一定可靠性但遠遠不能證實這個說法。食物確實可以改變腫瘤患者預后，今年ASCO的一個前瞻性研究顯示低脂肪飲食令乳腺癌患者死亡率降低21%，但要搞清哪個組分通過什么機理起效還需要大量研究。

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