慢性乙肝有多大概率發展成肝癌？HBsAg可以預測肝癌發生嗎？

  肝細胞癌（HCC）是一種常見且致命的癌癥，每年造成大量死亡，它在東亞和撒哈拉以南非洲等地區尤為常見。慢性乙型肝炎（CHB）是HCC發展的主要風險因素，在世界許多地區CHB的患病率較高。疫苗接種活動已有助于降低兒童新感染率，但成年人CHB的患病率仍然很高?，F有的抗病毒治療方法可以治療CHB并降低HCC的風險。然而這些治療方法雖然對改善CHB患者的長期預后有效，但并未完全消除HCC的風險。

  與乙肝相關的肝癌發生因素

  乙型肝炎病毒的載量、宿主和環境因素都與乙型肝炎相關肝癌有關。乙型肝炎病毒的載量是慢性乙型肝炎發展為肝癌的主要因素。長期的免疫反應會導致慢性肝炎和肝細胞的死亡與再生，增加肝硬化和肝癌的風險。然而，乙型肝炎病毒載量的閾值和肝癌風險需要進一步研究。一些研究發現，乙型肝炎病毒DNA的濃度與肝癌有關，而高病毒載量患者在炎癥暴發后會逐漸減少到中等水平，增加肝癌的風險。此外，乙型肝炎病毒DNA的整合也可能與肝癌發生相關。

  HBV DNA可以嵌入宿主基因組DNA，導致基因組不穩定和肝癌相關基因的突變。HBV整合在大多數CHB患者的肝癌組織中被檢測到，常見的整合位點包括TERT、CCNE1和MLL4基因。HBV整合也可以引發致癌機制，導致癌基因的過表達和序列變化。HBV編碼的蛋白質，特別是X蛋白，也具有致癌潛能。自然發生的HBV突變，如核心啟動子突變和前S突變，與肝癌的發展有關。不同的HBV基因型與病毒載量、炎癥嚴重程度和肝癌風險相關。因此，HBV基因型是乙型肝炎相關肝癌風險評估的重要因素。

  性別、年齡、酒精攝入、吸煙、2型糖尿病、合并肝脂肪變性等宿主因素與HBV相關的HCC有關。男性HBV攜帶者的HCC發病率較高。性激素和雄激素途徑與男性HBV攜帶者的HCC發展相關?；蛲蛔內鏣ERT、p53和β-連環蛋白與肝癌發生相關。一些單核苷酸多態性（SNPs）也與HCC風險增加有關，如STAT4基因的SNP。

  一．對于未接受治療的乙肝患者

  肝細胞癌發病率

  在CHB的自然病程中，每年有2-10%的患者進展為肝硬化。肝硬化患者的HCC年發病率為3%，非肝硬化患者為1%以下。未接受治療的CHB患者中，25-40%面臨早期死亡的威脅。非活躍攜帶者的HCC發病率為0.03-0.17，無癥狀攜帶者為0.07-0.42，慢性乙型肝炎為0.12-0.49，肝硬化為2.03-3.37。沒有肝硬化的患者仍然有相當高的HCC風險。

  生物標志物

  血清標記物對于HCC的診斷和預測非常重要。乙肝病毒載量、定量HBsAg和HBcrAg是用于評估乙肝病毒轉錄活性的標記物。乙肝病毒載量是預測HCC指標，而定量HBsAg可以與乙肝病毒載量相結合，預測低病毒載量患者的HCC風險。HBcrAg是一種新發現的乙肝病毒標記物，與HCC發生風險顯著相關。這些血清標記物的組合可以幫助對HCC的風險進行分層評估。

  通過HBV DNA，HBsAg和HBcrAg對未經治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的肝細胞癌風險分層

  第二類生物標志物與肝纖維化有關。慢性乙肝感染導致的肝壞死炎癥是肝纖維化和肝癌發生的主要原因。纖維化指數（FIB-4）指數和Mac-2結合蛋白糖基異構物（M2BPGi）是兩種可以評估纖維化嚴重程度并預測HCC風險的生物標志物。FIB-4指數通過測量年齡、天冬氨酸氨基轉移酶和谷丙轉氨酶水平以及血小板計數，與纖維化程度相關。M2BPGi與肝纖維化嚴重程度及HCC發展具有獨立的風險相關性。這些標志物對于預測HCC在未接受治療的慢性乙肝患者中具有高特異性。

  增強肝纖維化（ELF）評分對于診斷晚期纖維化和肝硬化具有高特異性。AFP、DCP和AFP-L3等生物標志物可用于肝癌監測，其中AFP截斷值為20 ng/mL時對HCC診斷具高特異性。GALAD評分是一種包括多個成分的血清生物標志物模型，用于早期HCC診斷，其AUROC為0.95。長期跟蹤的GALAD評分在HCC診斷中表現更優。

  已有的風險評分模型

  當前針對亞洲患者已開發了多種預測模型用于慢性乙肝患者的HBV相關HCC風險評估。這些模型大多包括宿主因素和乙肝病毒因素。一些模型還考慮了肝纖維化的因素。其中，REACH-B評分和LSM HCC風險評分在預測HCC風險方面表現良好。使用REACH-B評分AUROC在3年、5年和10年的準確性分別為0.811、0.796和0.796。LSM預測5年的HCC風險其AUROC為0.83。

  二．對于已接受治療的乙肝患者

  肝細胞癌發病率

  抗病毒治療可以降低慢性乙肝患者患肝癌的風險。干擾素-α和核苷酸類似物（NAs）是目前常用的抗病毒藥物。干擾素-α治療可以減少34-41%的肝癌發生風險，尤其在亞洲人群中的效果更顯著。NAs藥物可以有效抑制HBV復制，研究表明恩替卡韋和替諾福韋二丙酯可以顯著降低患者的肝癌發生率。然而，即使在病毒抑制有效的情況下，仍有部分患者患肝癌的風險存在。這些患者可能存在低水平的HBV DNA或肝內cccDNA，無法完全消除。

  生物標志物

  一些生物標記物可以用于評估接受NA治療的CHB患者的肝癌風險。HBcrAg可以反映肝內cccDNA的轉錄活性，被認為是評估CHB進展的生物標志物。研究表明，接受NA治療的CHB患者，即使在HBV DNA水平低或不可檢測的情況下，血清HBcrAg水平與肝內cccDNA濃度仍然呈正相關。高HBcrAg水平與HCC發生的風險增加相關。M2BPGi也被用于預測接受抗病毒治療的CHB患者的肝癌風險。高基線水平的M2BPGi與HCC發生的風險增加相關，而在治療過程中的M2BPGi水平下降與較低的HCC發生風險相關。FIB-4指數是一種常用的非侵入性纖維化生物標志物。研究發現，在接受NA治療的非肝硬化患者中，治療后1年的FIB-4指數是HCC發生的預測因子。治療后FIB-4指數>1.3的患者與FIB-4指數<1.3的患者相比，患HCC的風險顯著增加。綜合這些研究結果，可以使用HBcrAg、M2BPGi和FIB-4指數等生物標志物來評估接受NA治療的CHB患者的肝癌風險。

  已有的風險評分模型

  已有研究發現，基線的HBV DNA水平與HCC發生的風險呈拋物線關系。中等病毒載量的患者具有HCC發生風險。已有一些預測接受NA治療的CHB患者HCC風險的模型，其中一種常用的是PAGE-B模型。該模型根據年齡、性別和血小板水平將患者的HCC發生風險分為低、中、高三個等級。此外，還有一種改良的mPAGE-B模型，在亞洲患者中添加了血清白蛋白水平作為變量，用于預測HCC的風險。這些模型可以幫助評估接受NA治療的慢性乙肝患者的HCC風險。

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  飲酒、合并疾病等其他因素會增加CHB患者患HCC的風險。REAL-B模型研究了8,048名接受NA療法的亞洲CHB患者，發現了7個風險因素，包括性別、年齡、飲酒、糖尿病、基線肝硬化、血小板計數和AFP水平。根據REAL-B評分范圍為0-13分，分為低、中、高三個風險等級。

  通過基于超聲彈性成像的肝剛度測定法可以評估抗病毒治療期間肝纖維化的改善情況，并預測HCC的發展。韓國已將肝剛度值納入到CHB患者的PAGE-B模型中，并改良為PAGELS-B模型。修改后的模型性能由于PAGE-B模型（AUORC值為0.760和0.714）。個性化的HCC監測計劃應根據HCC風險預測模型結果提供給患者，高風險患者還需要繼續抗病毒治療。

  回顧與展望

  自從1965年發現HBsAg以來，全球的HBV疫苗接種計劃和長期的NA治療已顯著降低了CHB患者患HCC的風險。然而，一些挑戰仍然存在。一是對于血清ALT水平正?；蜉p度升高的患者，抗病毒治療對于降低HCC風險的好處尚不確定。二是NAFLD/MAFLD與CHB共存的患者HCC的風險增加。與僅有1-2個代謝風險因素的患者相比，有3個以上風險因素的患者患HCC的風險顯著增加。因此，及時評估肝炎炎癥和肝纖維化的嚴重程度，并根據HCC風險預測模型為CHB患者提供個性化的HCC監測是非常重要的。這些策略的應用有助于減少HCC的威脅，延長CHB患者的生存時間。

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