度伐利尤單抗獲批BTC一線適應癥，膽道腫瘤12年沉寂迎來破局！

  2023年11月7日，基于TOPAZ-1研究的突破性成果，國家藥品監督管理局（NMPA）批準度伐利尤單抗（商品名：英飛凡）新適應癥，聯合吉西他濱和順鉑適用于局部晚期或轉移性膽道癌(BTC)成人患者的一線治療。這意味著，已被證明能夠顯著改善BTC患者生存的免疫聯合方案將應用于中國臨床，并惠及更多中國患者。
  

  TOPAZ-1研究是全球一個且目前實現晚期BTC患者OS、PFS、ORR三重獲益的國際多中心III期臨床研究，數據顯示：與單獨化療相比，度伐利尤單抗聯合標準化療組將患者的死亡風險降低了20%（HR=0.80)，中位總生存期（OS）為12.8個月，單獨化療組中位OS為11.5個月；亞組中亞洲人群的中位OS達13.6個月，降低死亡風險接近30%，獲益更加顯著[1]。

  
  在此重要時刻，【醫學界腫瘤頻道】特邀中山大學腫瘤防治中心陳敏山教授，結合我國BTC診療現狀，解讀TOPAZ-1研究精要，以及度伐利尤單抗新適應癥獲批的意義與價值，以饗讀者。
  
  免疫聯合化療打破BTC一線治療多年瓶頸
  
  陳敏山教授：BTC是一類在基因和分子分型等方面都具有高度異質性的惡性腫瘤，包括膽管癌和膽囊癌。流行病學數據顯示，BTC的發病存在地理差異，其全球發病率為（1~2）/10萬；中國發病率則顯著高于全球水平，約為（4~5）/10萬[2]，并呈現持續上升的趨勢。由于BTC在疾病早期缺少特征性的臨床表現，導致70%~80%的BTC患者在確診時已進展至晚期，同時由于BTC相對缺乏血液供應，患者從一線標準化療方案中獲益有限，其整體5年生存率甚至不足5%，預后極差。遺憾的是，近十年來BTC領域系統治療鮮有進展，全球BTC患者的臨床需求遠未被滿足，臨床亟待獲益更佳的新型治療方案。
  
  近期，BTC領域終于在長達12年的沉寂之后迎來了突破性的進展。免疫療法橫空出世，打破了BTC一線治療瓶頸，為BTC患者帶來了新的曙光。2020年，度伐利尤單抗在ASCO年會上公布了其治療晚期BTC的Ⅱ期臨床數據，結果顯示：度伐利尤單抗聯合化療（D+ GemCis）組的客觀緩解率（ORR）高達73.4%，中位OS達18.1個月，相較于吉西他濱+順鉑的化療（GemCis）的歷史數據（11.7個月）具有顯著優勢[3]。這一出色數據使得學界對免疫療法在BTC領域的應用潛力充滿期待，也為后續Ⅲ期臨床試驗TOPAZ-1研究的驚艷成果埋下伏筆。
  
  TOPAZ-1研究奠定獲批基礎，一線獲益提供長期生存希望
  
  陳敏山教授：TOPAZ-1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心Ⅲ期臨床試驗，旨在評估度伐利尤單抗聯合標準化療對比單獨化療作為晚期BTC一線治療的療效和安全性，主要終點為OS，關鍵次要終點包括無進展生存期（PFS）、ORR和安全性。
  
  該研究共納入了685例不可切除的晚期或轉移性BTC患者，包括肝內和肝外膽管癌和膽囊癌患者（壺腹癌除外）。全球數據結果顯示，與單獨化療相比，度伐利尤單抗聯合標準化療組將患者的死亡風險降低了20%（HR=0.80；95% CI，0.66-0.97；P=0.021)，中位OS為12.8個月，單獨化療組mOS為11.5個月。聯合化療組約1/4的患者在兩年后仍然存活，而單獨化療組的這一比例僅為1/10，生存改善效果顯著。
  
  另外，度伐利尤單抗聯合化療使疾病進展或死亡風險降低了25%（HR=0.75；95%CI，0.64-0.89；P =0.001）。聯合治療組的中位PFS為7.2個月，單獨化療組的中位PFS為5.7個月。接受度伐利尤單抗聯合化療治療的患者ORR達26.7%，而單獨化療組的ORR為18.7%，聯合組ORR提升了43%。
  
  此外，TOPAZ-1研究數據表明度伐利尤單抗聯合化療可快速起效，中位起效時間(mTTR)為1.6個月，顯著優于化療組的2.7個月，提示患者對于免疫治療方案能夠快速應答。
  
  在安全性方面，與單純化療相比，度伐利尤單抗聯合化療沒有增加因不良事件（AEs）導致的停藥率及3/4級AE發生率，提示安全性較好。
  
  TOPAZ-1研究的亞組分析結果顯示，亞洲人群的中位OS達到13.6個月，降低死亡風險接近30%；此外，PFS進展風險也同步下降，相比全球的25%，亞洲人群進展風險更是下降33%！在藥物安全性方面，亞洲人群因藥物副作用中斷治療的比例也較低，相較化療組降低4%，而相較全球下降7%[1]。
  
  綜上所述，度伐利尤單抗聯合化療方案不僅在全球研究中表現亮眼，更為重要的是，其亞組數據直接體現了在亞洲人群中應用該方案的更佳優勢：
  
  更長OS數據，中位OS達13.6個月；
  
  更低疾病進展風險，亞洲人群腫瘤進展風險下降33%；
  
  更佳安全性，因藥物副作用中斷治療的比例相較化療組降低4%，相較全球下降7%。
  
  作為近十年來晚期BTC治療研究中獲得三陽（OS、PFS、ORR）結果的免疫一線研究，TOPAZ-1奠定了免疫治療在BTC中的地位，同時也打破了GemCis一線化療方案多年來獲益有限的治療瓶頸?；谝陨献C據，NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南、中國抗癌協會膽道惡性腫瘤靶向及免疫治療指南均推薦度伐利尤單抗聯合GemCis方案作為不可切除或進展期膽道惡性腫瘤一線治療方案，均為強推薦，I類證據，為晚期BTC患者帶來新的治療選擇及更優的生存獲益。
  
  基于TOPAZ-1研究，度伐利尤單抗現已在中國獲批聯合吉西他濱和順鉑適用于局部晚期或轉移性BTC成人患者的一線治療，這也進一步印證了免疫聯合策略在BTC領域的全新突破。備受煎熬的BTC患者，終于能夠在新型療法中獲益！
  
  度伐利尤單抗引領BTC領域邁向免疫新時代
  
  陳敏山教授：度伐利尤單抗聯合方案的獲批，將引領我國BTC領域大跨步邁向免疫治療的新時代，助推BTC的臨床管理日趨精準化、個體化，為更多患者帶來治愈曙光。未來，BTC領域值得探索的熱點方向還有很多：
  
  開始，除了以PD-（L）1抑制劑為代表的免疫治療，靶向治療也是值得嘗試的治療手段。未來有待進一步探索BTC患者的基因突變檢測，豐富精準治療選擇?；驕y序技術的廣泛應用，包括人類表皮生長因子受體2（HER2）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）和異檸檬酸脫氫酶（IDH）等在內的多個膽道腫瘤治療靶點被相繼提出，越來越多的靶向藥物研發也在快速跟進。這些存在基因突變的BTC患者都有望受益于靶向治療，實現更長生存。
  
  其次，為實現更深的緩解和更長的生存獲益，還需要探索潛在的聯合用藥策略。領域內已完成或正在進行的大型臨床研究中，免疫聯合化療，以及免疫治療、靶向藥物聯合化療等方案均在BTC的一線治療中實現了一定的獲益。此外，這些聯合治療還有望拓展至圍手術期等其他治療階段，為BTC患者提供更佳的臨床管理策略。
  
  后來，還需要關注患者的臨床需求和生活質量，希望度伐利尤單抗的獲批能夠促進更多免疫聯合方案相關研究的開展，推動越來越多新型治療策略進入臨床實踐，幫助BTC患者走向治愈、重獲新生，回歸家庭和正常的社會生活！
  
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