乳腺癌腦轉移瘤的治療:放療和新出現的臨床前治療方法

  乳腺是腦轉移的常見原發部位之一。乳腺癌腦轉移的放射治療可能包括全腦放療(WBRT)、立體定向放射外科治療(SRS)和立體定向放射治療(SRT)，但由于這些干預措施的協議、適應證和結果廣泛而多樣，很難達成共識?？傮w而言，疾病的播散、患者的功能狀態和腫瘤大小都是決定采用WBRT或SRS治療的重要因素。迄今為止，已有研究表明，與SRS相比，WBRT可以改善腫瘤控制，但增加副作用，沒有隨機試驗比較這些治療乳腺癌BM的療效。靶向長鏈非編碼RNA和如MALAT1、HOTAIR、lnc-BM、TGL1和ATF3等轉錄因子的治療，具有預防轉移擴散和提高放射敏感性治療BM的潛力。鑒于HER2+乳腺癌發生BM的傾向，上述細胞系可能是未來研究的一個重要目標，依維莫司（Everolimus）和吡咯替尼（pyrotinib）的發展也同樣重要。

  引言

  腦轉移瘤(Brainmetastasis,BM)是常見的顱內腫瘤，每年有20萬以上腦轉移瘤新發病例得到診斷，其中常見的原發腫瘤部位是肺，其次是乳腺。在乳腺癌患者中，有5-30%的患者在病程中可能發生腦轉移，對患者的生活質量和死亡率有重大影響。乳腺癌亞型發生腦轉移的傾向各不相同，與HR+/HER2和HR+/HER2+乳腺癌相比，三陰性和激素受體陰性(HR)/人表皮生長因子受體2陽性(HER2+)癌發生腦轉移的可能性較大。

  乳腺癌腦轉移(BCBMs)被認為發生于上皮-間質轉化(EMT)后的血行擴散。在EMT模型中，原發癌細胞經歷了一個轉變，即它們失去了粘附性，獲得了間充質細胞的流動性。這些細胞后面通過侵襲血管，并可能含有干細胞樣的特性，使它們能夠惡性轉變為轉移性腫瘤細胞（primarycancercellsundergoatransitionwheretheylosetheiradhesivepropertiesandgainmobilityasmesenchymalcells.Thesecellseventuallyinvadethroughthevasculatureandmaycontainstem-likepropertiesallowingthemtomalignintometastatictumorcells.）。

  這些轉移有一個已知的分水嶺區域，通常在灰白質的交界處?？赡苁沁h端血管的小尺寸促進了細胞通過血管層粘附和侵襲(圖1)。因為從原發部位到轉移目的地的血流大小和不同的解剖路徑，除了血管大小，血管解剖在顱內播撒過程中也起作用。BCBM高發生率背后的另一個原因是“種子和土壤（seedandsoil）”理論，該理論提出，某些原發癌根據其組織類型內微環境的好客程度，對轉移目的地有特定的偏好。

  與其他原發癌BM相比，乳腺癌既往表現出對特定大腦區域的傾向性，常發生于小腦、頂葉和基底神經節，不太可能發生大腦后動脈的分布（occurringmostcommonlyinthecerebellum,parietallobe,andbasalganglia,andlesslikelyoccurringinthedistributionoftheposteriorcerebralartery）。與其他乳腺癌基因亞型相比，三陰性乳腺癌的轉移常發生在額葉、邊緣區和頂葉（thefrontallobe,limbicregion,andparietallobe）。

  腦轉移瘤的治療包括神經外科切除、全腦放射治療(WBRT)、立體定向放射外科治療(SRS)、立體定向放射治療(SRT)和內科管理。在這篇綜述中，我們將重點討論乳腺癌腦轉移患者的放射治療，比較WBRT、SRS和SRT的治療方案、適應證和結果。我們還將討論乳腺癌腦轉移的臨床前治療方法，包括防止腦轉移和提高放射敏感性的長非編碼RNA和轉錄因子靶點。

  乳腺癌腦轉移（BCBMs）患者的更佳治療方案和放射劑量方案

  所有的放射治療方案都必須在腫瘤治療效果與治療毒性之間取得平衡。急性毒性反應包括皮炎、脫發和疲勞(dermatitis,alopecia,andfatigue)，而晚期毒性反應包括神經功能減退、腦白質病和放射性壞死。BM的標準WBRT劑量分級表仍然是10次分割30Gy或5次分割20Gy，盡管一些研究已經探索了替代的給量方案。在194名有多達3個腦轉移瘤(其中5%的患者有BCBM)的患者隊列中，延長劑量方案（Alengtheneddoseregimen）(15次分割37.5Gy)與較多的急性毒性事件相關，但對總體生存期(OS)或腫瘤控制沒有顯著影響。同樣，在一項對有25%的BCBM腫瘤的BM研究中，20次分割40Gy和15次分割45Gy的大劑量方案與較長的治療時間和較高的成本相關，在OS或復發方面沒有顯著改善。

  Tsao等的一項系統綜述表明，在八種不同的劑量分割方案中，沒有一種對BM的總體生存期（OS）或癥狀控制有顯著好處。綜上所述，這些結果支持標準醫療給量方案，10次分割30Gy或5次分割20Gy。

  WBRT中的廣泛輻射劑量與SRS中的局部輻射相比。由于SRS劑量隨腫瘤大小的差異，2000年，放射治療腫瘤組(RTOG)90-05劑量遞增試驗確定了SRS的較大耐受劑量，其中建議對小于或等于20毫米的腫瘤SRS的較大耐受劑量不超過24Gy,對21-30毫米的腫瘤SRS的較大耐受劑量不超過18Gy,對31-40毫米的腫瘤SRS的較大耐受劑量不超過15Gy。雖然這些指南仍然是今天的醫療標準，但一些工作發現，在這些劑量下，SRS的毒性有限，這表明分割SRT可能允許較高的累積劑量。事實上，SRT對患者來說更便宜、更舒適，并已報道與顱內腦膜瘤患者更好的腫瘤控制有關。新興研究也表明，與SRS相比，SRT對BM的局部控制有所改善，目前正在聯盟臨床試驗（anAllianceclinicaltrial）中進行研究。

  2012年美國放射腫瘤學協會(ASTRO)指南推薦了幾種治療腦轉移瘤的方案。1級證據提示單個BM≦3-4cm的患者應接受手術+WBRT、SRS+WBRT或單獨SRS治療，而BM>3-4cm需手術+WBRT。然而，根據近期發布的ASCO-SNO-ASTRO指南，對于1-4個未切除BM和切除1-2個BM的患者，推薦單獨使用SRS。1級證據也支持對不能切除的單個BM3-4cm的患者采用SRS+WBRT或單獨SRS治療，而多個BM3-4cm的患者可以采用SRS+WBRT、單獨SRS或單獨WBRT治療。近期的一些研究甚至支持使用單獨SRS治療有超過10個BM的患者。綜上所述，關于腦轉移瘤放射給量方案的研究大多涉及多個原發部位的腦轉移瘤，對具體腦轉移瘤方案的研究較少。

  全腦放療vs立體定向放療

  與神經外科切除術一起，SRS和WBRT構成了大多數BCBM患者治療的基石(表1)。然而，鑒于SRS治療的快速發展，以及迄今為止缺乏專門針對BCBM的比較這些治療方案的隨機對照試驗，文獻中關于更佳治療算法存在一些爭議。無數的其他評論詳細描述了當前證據的狀態，并就每種方法的常選時間提供了建議;在此，我們總結了這些關于WBRT和SRS使用的發現。

  轉移瘤的數目是決定采用WBRT還是SRS的常見因素。在決定是否采用放射治療BCBM時，對寡轉移性疾病(1-4個BM)常選SRS治療，而WBRT通常用于彌散性疾病和有4個以上腦轉移瘤的患者。雖然WBRT傳統上用于寡轉移性腦部病變，但由于尤其是在記憶、執行功能和處理速度領域損傷健康腦組織，WBRT有神經認知能力下降的風險，而且隨著時間的推移，功能障礙更加明顯。盡管在對多個原發腫瘤部位的BM研究中，SRS與較高的BM復發幾率相關，靶向性更強的SRS治療可以避免這一并發癥。當使用WBRT時，數據表明與標準-WBRT相比，海馬回避-WBRT(HA-WBRT)可能提供類似的改善神經認知結果的結果。盡管伴有SRS治療的BM復發幾率較高，但多項研究表明，在對多個原發腫瘤部位的BM治療中，WBRT與SRS在總體生存期(OS)上沒有顯著差異(4-30%的BCBM患者)。然而，與其他原發腫瘤類型相比，BCBM先前已被證明對WBRT特別敏感。研究發現，WBRT+SRS在改善多發性原發腫瘤腦轉移的磁共振成像局部控制方面優于單純WBRT，但WBRT+SRS不能顯著改善OS，并已被證明會惡化認知結果。此外，Yamamoto等證明與對治療5-10個BM的相同治療相比，SRS治療2-4個BM具有非劣效性。越來越多的證據表明，即使有大量的腦轉移，SRS治療的有效性也導致SRS比WBRT更得到廣泛的采用。Bailleux及其同事認為，對于超過10個BM且不能局部治療的患者或對SRS治療不耐受的新轉移的患者，單獨使用WBRT是一個很好的選擇。然而，這一趨勢并不普遍，目前WBRT仍在BCBMs治療中發揮作用。

  轉移病灶的數目并不是決定治療方案的因素。值得注意的是，患者的功能狀態、腫瘤大小、年齡、從原發性到診斷BM的時間、分子亞型、既往放療、原發性和顱外腫瘤得到控制是決定是否采用SRS或WBRT的其他潛在重要因素（patientfunctionalstatus,tumorsize,age,timefromprimarytoBMdiagnosis,molecularsubtype,priorradiation,primaryandextracranialtumorcontrolareotherpotentiallyimportantfactorsindecidingwhethertoadoptSRSorWBRT.）。理想情況下，患者需要功能狀態高——Karnofsky一般表現狀態評分(KPS)至少70分和腫瘤直徑小于6cm，才能考慮進行SRS治療。此外，存在顱外轉移可將患者歸為“高?！被颊?。有人提出，這應該促進WBRT而不是SRS的早期治療。此外，OS并不是重要的臨床結果。

  據報道，與SRS治療相比，WBRT治療與食欲下降和一般運動功能障礙的機會較大相關。這些低生活質量的結果是考慮SRS治療的重要因素。有證據表明，某些分子亞型可能對輻射有不同的反應，而ER+/HER有較好的結果，盡管需要進一步的工作來確定WBRT和SRS治療之間的不同應答反應。此外，有證據表明，在SRS治療中，諸如腫瘤體積較小和缺乏既往WBRT等因素已被證明與14%的BCBM患者的成功研究有關?？紤]到SRS治療后復發的可能性更大，但與WBRT相比，生活功能質量不受影響。隨著年齡的增長，這種治療可能具有更高的效用。隨著大量證據的出現，更好地選擇患者進行更佳治療將成為可能?？傊?，一種全面和個性化的治療選擇方法是必要的，能夠處理患者個體因素的機器學習算法可能成為有價值的工具，以預測WBRT或SRS后的結果。表1列出了文獻證明的重要預后指標。

  在對軟腦膜轉移(LM)的治療方面，WBRT和SRS也存在爭議。LM是一種罕見的乳腺癌后遺癥，預后非常差，中位生存期為4個月。LM的標準醫療通常依賴于腦部放療和鞘內化療。同時放療和鞘內甲氨蝶呤被認為與改善癥狀緩解和生存率相關，這在之前的一項針對LM患者的研究中得到了證實(其中18%的LM來自乳腺癌)。雖然一些研究表明，與WBRT相比，SRS治療后LM發生率升高，但一項研究發現，SRS治療期間存在的乳腺癌活躍的顱外轉移是LM的預測因素。此外，觀察到SRS治療后隨著BCBM數目的增加，軟腦膜播散的風險增加。綜上所述，對LM的更佳管理是一個不太了解和有爭議的問題，需要進一步的高功率研究。

  正如前面提到的，SRT被認為是單獨SRS治療的替代局部放療，盡管文獻對選擇一種方案提供了有限的指導。比較單次分割SRS與多次分割SRT的回顧性研究大多顯示，盡管腫瘤病因、腫瘤體積和生物效應輻射劑量不同，但局部控制(8-17%的患者有BCBM)無差異。Loo和同事確實發現接受SRT的患者發生放射性壞死的幾率略高;在改善患者舒適度和降低手術成本之間保持平衡。然而，為更好的指南提供1級證據，比較兩者的前瞻性隨機對照試驗(RCT)是必要的。此外，盡管有一些研究對WBRT與SRS進行了檢驗，但對WBRT與SRT的分析有限。雖然SRS比WBRT有越來越大的采用趨勢，但還缺乏支持治療BCBM這種轉變的證據。目前尚無比較WBRT和SRS治療原發性乳腺癌患者的隨機臨床試驗，這導致一些人認為在大多數BCBM患者的治療中，WBRT和SRS同樣重要。醫學治療的進步和多種治療形式的結合可能會影響常選的治療方法。后面，患者的常選結果可能有所不同:那些預后較差和預期壽命較短的患者有可能從姑息性治療中獲益更多，而處于疾病早期階段的患者可能受益于更積極的治療，但可能會暫時損害功能狀態。未來的試驗會特別關注BCBM患者。

  評估一系列的結果將有助于提供強有力的證據，包括患者在內的跨學科團隊可以用來選擇更佳的醫療。

  SRS治療時機

  SRS聯合神經外科切除既可以作為術前的初始治療(新輔助)，也可以作為術后的輔助治療。因為發現可以降低手術切除后復發的風險，起初推廣對術后腫瘤瘤腔放療。然而，輔助SRS治療確實有一些相關的風險。切除瘤腔的大小可能與腫瘤初始體積不相同，且隨著時間的推移，切除瘤腔的大小還會發生變化，這就需要擴大靶體積，從而有損害健康腦實質的風險。此外，由于神經外科腫瘤切除術后的恢復過程可能是多變的，術后SRS治療的時間也可能是不同的，一些患者有失訪的風陷。而這一點很重要，因為術后放射外科時機與多個原發部位腦轉移的局部復發有關(其中18%為腦轉移)

  后面，與輔助WBRT相比，在對來自多個原發部位(其中27%來自乳腺癌)的BM的輔助SRS治療中觀察到較高的軟腦膜腫瘤擴散率(認為發生于手術期間的醫源性)和癥狀性放射性壞死。由于這些原因，新輔助SRS近來已成為一種相對新穎的BCBM治療模式。術前，腫瘤體積明確，易于識別，可以使用更聚焦的射線束。因為治療是在手術前進行的，所以時間和隨訪的損失不是問題。Patel和同事比較了輔助治療和新輔助SRS治療，發現新輔助治療組在OS、軟腦膜疾病和放射性壞死方面有改善，但在復發率方面無顯著差異。然而，這是一項沒有匹配隊列的回顧性研究;本研究缺乏比較兩種治療模式的隨機對照試驗(RCT)。否則，這些試驗將有助于更清楚地闡明哪些患者可能從新輔助SRS治療中獲益更多。

  放療聯合全身治療

  雖然局部干預，如切除和放療，是BCBMs的標準治療，但系統性治療，如阿多曲妥珠單抗-藥物偶聯物(ado-trastuzumabemtansine，TDM1)，妥卡替尼（tucatinib）和伊立替康脂質體（liposomalirinotecan）正被用于補充局部策略?？贵w-藥物偶聯物（Antibody-drugconjugates）顯示出治療HER2陽性腦轉移瘤活性患者的前景，TDM1在臨床前模型和多個病例系列中顯示顱內活性。妥卡替尼（Tucatinib）是一種靶向HER2的酪氨酸激酶抑制劑，也顯示出顱內和顱外的有效性。在一項隨機試驗中，含tucatinib組的患者顯示較長的無進展生存期(PFS)和總體生存期（OS）。伊立替康脂質體是一種化療藥物，在BCBM患者隊列中顯示中樞神經系統(CNS)和顱外應答反應。局部治療如SRS與這些全身藥物的結合可以改善結果，但會產生顯著的副作用。在一項對45例患者的回顧性研究中，Stumpf等發現HER2陽性乳腺癌患者經TDM1和SRS治療后發生臨床顯著的放射性壞死之間存在很強的相關性，盡管Mills等的病例研究沒有發現這種相關性。需要系對統性藥物與局部治療結合使用時的潛在毒性的前瞻性研究來控制輻射和藥物劑量的變化，以進一步分層風險和改善毒性。

  臨床前治療靶點

  除了我們之前描述的一些影響放療結果的患者水平的預后因素外，還有一些可以增強放療療效，改善BCBM治療的臨床前分子靶點（thereareanumberofpre-clinicalmoleculartargetsthatcanenhanceradiotherapyefficacyandimprovetreatmentofBCBM）。為此，已有大量臨床前文獻評估產生靶向治療腦轉移瘤的通路及其放射抵抗性（Tothiseffect,agreatdealofpreclinicalliteraturesexistedevaluatepathwaysunderlyingbrainmetastasisandradioresistanceforthegenerationoftargetedtherapies）。正在研究的新途徑包括靶向長鏈非編碼RNA或轉錄因子，這些可能導致乳腺癌轉移到大腦并降低治療效果。此外，針對HER2+乳腺癌的治療也在試驗中，因為它有向大腦轉移的傾向。

  長鏈非編碼RNA(lncRNAs)和輻射抵抗性

  LncRNA包含大量異質性的RNA轉錄本(大于200個核苷酸且不能直接轉譯)，與包括乳腺癌在內的多種人類疾病有關。LncRNAs可通過多種機制，如直接結合DNA或調節轉錄因子、調節RNA或蛋白、干擾染色質復合體、選擇性剪接等，實現調節基因表達等多種功能。因此，一些lncrna可能作為致癌基因，而另一些可能作為腫瘤抑制因子。腫瘤抑制lncRNA的一個例子是轉移相關肺腺癌轉錄本1(metastasis-associatedlungadenocarcinomatranscript1,MALAT1)。

  當MALAT1在轉基因小鼠乳腺癌模型中失活時，會促進轉移。有趣的是，與正常對照相比，敲除MALAT1細胞表現出較強的遷移和侵襲能力。在視頻顯微鏡下，敲除MALAT1增加了移動速度和轉移定植，通過恢復MALAT1表達可完全逆轉。此外，在食管鱗狀細胞癌中，MALAT1通過促進細胞周期蛋白依賴的激酶亞基1(cyclin-dependentkinasesubunit1，Cks1)的表達，被證明是放射抵抗的正調節因子。在體外，靜默MALAT1和Cks1可以提高癌細胞的放射敏感性。關于MALAT1的激活及其對癌細胞遷移和放射耐藥的相反作用還需要更多的研究。

  相反，致癌lncRNA促進腫瘤的發生和轉移。例如，HOX反義基因間RNA(HOTAIR)lncRNA已被證明可以靶向多梳抑制復合體2(PRC2)，這是一種染色質修飾酶和轉錄抑制因子。在體外實驗中，HOTAIR在乳腺癌細胞系中過表達不僅能促進細胞集群式生長，還能通過細胞外基質增加細胞侵襲。在乳腺癌小鼠模型中，在原發腫瘤為HOTAIR+的小鼠中，同一組小鼠的轉移增加，優先轉移到肺部。與MALAT1相似，HOTAIR的表達也顯示出增加的輻射抵抗性。Zhang等發現HOTAIRlncRNA與輻照乳腺癌細胞中熱休克蛋白家族a成員1A(HSPA1A)水平呈正相關，揭示了lncRNA介導的輻射敏感性降低的潛在機制。HOTAIR可以隔離miR-449b-5p，一種微RNA。這種microRNA的許多腫瘤抑制作用之一是抑制HSPA1A轉錄并允許HSPA1A過表達。由于HSPA1A是一種主要的應激誘導蛋白，有助于蛋白質折疊，其過表達會降低輻射敏感性。

  同樣，與BCBM相關的lncRNA(lnc-BM)是一個單獨的lncRNA，表現為優先轉移到大腦。Wang等表明，與未治療的小鼠相比，在攜帶BCBM的小鼠中使用納米顆粒包裹的靶向lnc-BM的小干擾RNA可以顯著降低腦轉移負荷，并顯著延長存活率。目前正在研究針對致癌lncRNAs或增加腫瘤抑制lncRNAs表達的新療法，以抑制腦轉移或增加放射敏感性。

  轉錄因子和輻射抵抗性

  對特異性轉錄因子在促進乳腺癌轉移和放射耐藥中的作用也在研究中。Sirkisoon等發現縮短的膠質瘤相關癌基因同源物1(TGLI1)是乳腺癌優先向大腦轉移的啟動子[truncatedglioma-associatedoncogenehomolog1(TGLI1)asapromoterofpreferentialbreastcancermetastasistothebrain]。在體內，他們還表明，與對照組相比，表達TGLI1的BCBM更具侵襲性、血管化和增殖性。從本質上講，除非有特定的靶向，否則這些腫瘤將更難被根除。因此，他們表明表達TLGI1的細胞比其他細胞系更耐輻射，而TGLI1的表達明顯受到輻射的誘導，且呈劑量依賴性。他們通過比較放射外科治療后確實復發的BCBMs患者的腫瘤樣本(放射抵抗)和沒有復發的患者的腫瘤樣本(放射敏感)，證實了這些發現。正如預期的那樣，耐輻射樣本顯著增加對TLGI1的表達。尚未確定輻射抵抗的確切機制。反義寡核苷酸（Antisenseoligonucleotides）能夠選擇性地使TLGI1失活并減少腦轉移，但未觀察到轉移到其他器官的改變。靶向TLGI1或其引導優先轉移到大腦，并促進放射抵抗的路徑，可能會增加治療療效和延長生存期（TargetingTLGI1orthepathwaythroughwhichitdirectspreferentialmetastasistothebrainandcontributestoradioresistancemayallowforincreasedtreatmentefficacyandprolongedsurvival.）。

  其他可能影響治療效果的轉錄因子也已得到確定。激活轉錄因子3(ATF3)激活的改變已被證明可以通過上調尿激酶型纖溶酶原激活劑、caveolin-1和Slug等與細胞運動有關的基因來促進腫瘤轉移[topromotetumormetastasisviaupregulationofgenesinvolvedincellmotilitysuchasurokinase-typeplasminogenactivator,caveolin-1andSlug]。更重要的是，在乳腺癌細胞系中，ATF3+細胞系暴露于輻射時，生存率提高，生存率與ATF3表達程度相關。從機制上看，輻射抵抗性被認為是通過調節PI3K/Akt信號通路發生的，因為pAkt是一個關鍵的輻射抗性蛋白。有趣的是，ATF3表達增加的細胞系也顯示caspase-3活性和凋亡率降低。在體內，ATF3靜默小鼠的腫瘤進展率顯著降低，對照射的敏感性較高。綜上所述，這些數據再次指向了一種能夠合理且特異地治療和預防BCBMs的轉錄因子(圖2)。

  靶向治療提高HER2+乳腺癌的放射敏感性

  在乳腺癌亞型中，HER2+癌癥除三陰性和HR/HER2+外，表現出高的BM發生傾向。高達一半的HER2+乳腺癌患者發生腫瘤轉移，而大腦是這些患者復發的主要部位，抑制腫瘤遷移和增殖的靶向治療是成功治療的關鍵。吡咯替尼是一種不可逆的HER2及其下游信號轉導抑制劑，已顯示出良好的抗腫瘤活性。在近來的一項隨機2期試驗中，接受吡咯替尼聯合化療治療的HER2+轉移性乳腺癌患者的總體緩解率和PFS明顯優于拉帕替尼聯合化療的患者。這種療法可以增強癌細胞的放射敏感性，由此可以推斷，它可能對接受放療治療腦轉移的患者特別有益。Tian等的一項研究表明，BCBMs患者被分為兩組:使用卡培他濱放療或使用吡咯替尼和卡培他濱放療。吡咯替尼組患者的總體治療有效率、PFS（無進展生存率）顯著提高，緩解持續時間縮短。這種效應背后的機制目前正在研究中，但被認為是通過顯著抑制培養細胞的增殖而起作用的。

  為更持久的應對措施確定了其他靶點。PI3K/哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)通路的過度激活是HER2+乳腺癌轉移和治療耐藥的主要驅動因素。依維莫司是該通路的一種抑制劑。近來的兩項評估依維莫司在BCBMs患者中的療效和生存結果的二期試驗已經證明，如目前的醫療標準和低毒性。雖然尚未對腦轉移患者進行依維莫司聯合放療的試驗，但文獻認為依維莫司聯合放療可能提高療效。這被認為部分是由于RAS抑制導致的放射增敏性增加。

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  結論

  總之，腦轉移瘤的數目、疾病的傳播、患者的功能狀態、年齡和腫瘤大小都是WBRT和SRS之間治療決策的重要因素。雖然與SRS治療相比，WBRT改善了腫瘤控制，但它增加了副作用。沒有隨機試驗專門比較這些對BCBM的治療。雖然SRS傳統上適用于少于5個轉移灶的患者，但有研究表明，轉移灶越多越有效，但復發和軟腦膜播散的風險也可能增加。

  未來的試驗和前瞻性研究可以幫助預測轉移區域，并相應地調整放療方案，以提高放療的風險，避免低風險轉移區域，雖然傳統的治療包括同步放射治療和鞘內藥物治療，但目前對軟腦膜疾病治療指南的證據是有限的。未來研究的主要領域包括不同分子亞型的BCBM特異性研究、軟腦膜疾病的治療、聯合治療、放療時機(輔助vs.新輔助)和對有5-10個腫瘤的中等度數目轉移瘤患者的治療。

  此外，靶向特別的lncRNA和轉錄因子可以進一步提高放療療效。

  通過分析HER2+乳腺癌形成BM的傾向，未來的研究可以利用這些細胞系來確定包括HER2受體和PI3k/mTOR通路在內的額外治療靶點，對吡咯替尼和依維莫司的功能也需要進一步驗證。

  未來的研究應進一步評估放射敏感性的機制和靶點，以改善WBRT或SRS治療后的預后。

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