榮獲中美雙重IND批準：新型CAR-T細胞療法究竟“新”在何處？

  就在近日，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了一項正在研究的嵌合抗原受體t細胞療法IMC001的新藥申請，用于治療epcam陽性的晚期胃腸道腫瘤。包括但不限于晚期胃癌(GC)和胃食管交界處腺癌(GEJ)。這是繼中國批準了IMC001(一種靶向epcam的自體CAR-T細胞產品用于輸注)的臨床試驗申請后一個重要的里程碑?；谂鷾实脑蚴窃贗MC001的研究者啟動試驗(IIT)臨床研究中觀察到了可接受的安全性和初步療效。IMC001令人印象深刻的臨床結果已在出名的醫學會議上分享，包括在2022年的歐洲腫瘤醫學學會(ESMO)年會上口頭提交，并在2023年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)上更新。

  何為EpCAM？

  EpCAM作為循環腫瘤細胞(circulatingtumorcells,ctc)的生物標志物，在胃腸道腫瘤原發灶和轉移灶中均高表達，而在正常組織中表達較低。它是一種有前景的預后/預測標志物(CTC)和治療靶點。IMC001通過靶向EpCAM已被確定為具有廣泛擴展適應癥的胃腸道腫瘤的有希望的治療靶點，是初步個采用“以血液惡性腫瘤治實體瘤”策略的CAR-T產品。2023年8月，該產品被美國FDA授予孤兒藥認定(ODD)。

  何為IMC001？

  IMC001是一種靶向EpCAM蛋白的嵌合抗原受體(CAR)t細胞療法。IMC001通過靶向EpCAM起作用。該藥物是一個CAR-t細胞療法，旨在通過將實體腫瘤作為血液惡性腫瘤治療來治愈它們。該藥物先前在用于治療晚期結直腸癌和胃癌患者時顯示出良好的安全性和有希望的抗腫瘤活性。它已被FDA接受用于治療epcam陽性的晚期胃腸道腫瘤患者，包括胃癌、胃食管交界處(GEJ)腺癌等。

  IMC001的1期臨床試驗回顧

  試驗方案

  IMC001的1期臨床試驗(NCT05028933)令人鼓舞的結果在2022年歐洲腫瘤醫學學會(ESMO)年會上分享，并在2023年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上更新。先前一項評估IMC001的試驗數據顯示，該藥物具有可接受的安全性，并產生了有希望的療效數據

  這項初次在人體中進行的開放標簽試驗包括兩個單獨的單點試驗。兩者都遵循經典的3+3設計，在淋巴耗竭化療后，劑量遞增為0.3、100萬或300萬CAR-T細胞/kg。CT03是針對胃癌的IMC001單藥治療試驗(一期)，而CT04是針對胃腸道腫瘤的一期和聯合RFA或微波消融(二期)。符合條件的患者是epcam陽性(超過10%)的癌癥患者，沒有進一步的標準治療選擇，ECOG為0或1。目的是評估IMC001的安全性、PK/PD特征和初步療效。

  試驗結果

  截至2024年1月31日，5名患者中有2名實現了部分緩解(PR)，總緩解率(ORR)為40%。在PR患者中，1例患者在單次輸注IMC001后30周成功接受胃癌根治性手術。該患者在接受IMC001治療85周后仍然存活。另一名PR患者在第16周時腫瘤大小縮小了48%。為安全起見，輸注后4周隨訪未見劑量限制性毒性。所有患者均出現≥3級血液學毒性，低劑量組1例患者出現3級免疫性肝炎嚴重不良事件(AE)。嚴重的AE可能與細胞治療有關。此外，細胞因子釋放綜合征在1至3級是可控的，沒有觀察到免疫效應細胞相關神經毒性綜合征的病例。其他被認為與細胞治療相關的不良事件包括CTCAE1-2期惡心、嘔吐、虛弱或瘙癢。所有這些ae都很快解決了。根據這些發現，已經確定了安全有效的推薦劑量，試驗正在進行中。

  試驗結論

  這是初次針對EpCAM進行人體試驗的CAR-T療法。IMC001在晚期EpCAM+GI腫瘤，尤其是胃癌患者中、低劑量均表現出良好的安全性和合理的抗腫瘤活性。此外，試驗成功地為CAR-T治療后不能切除的胃癌的手術治療提供了機會。

  IMC系列也取得了肉眼可見的進步

  IMC002(CLDN18.2CAR-T)產品于2022年7月獲得了美國FDA的ODD，并于2023年4月在美國和中國獲得了IND申請。同樣，IMC001(EpCAMCAR-T)產品于2023年8月獲得美國FDA的ODD，其IND申請已于2024年2月在美國和中國獲得批準。IMC008(SNRCAR-T)產品已迅速進入IIT階段，并于2023年8月獲得美國FDA的兩項ODD批準，分別用于治療胃癌和胰腺癌。

  總結與未來展望

  目前，IMC001標志著初個以epcam為靶點的CAR-t細胞產品同時獲得美國和中國的臨床新藥批準。靶向EpCAM在原發性、轉移性和循環腫瘤細胞中高度表達，因此在實體腫瘤CAR-T治療中具有巨大的潛力。約90%的胃腸道腫瘤患者出現EpCAM表達，滿足了更廣泛的臨床需求。隨著美國/中國批準這項IND申請，IMC001現在準備進行進一步的臨床試驗并建立國際合作，將自己定位為全球范圍內晚期胃腸道腫瘤患者的一種有前景的新治療選擇。

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