膽道癌治療：市面上有哪些靶向藥物？新一代療法的研發進展如何了？

  膽道癌一直以來都被認為是難以理解的疾病。這對患者來說尤其真實——在被診斷出患癌之前，多數人可能不知道有這種將膽汁從肝臟和膽囊輸送到小腸的細管的存在。對于研究人員來說也是如此，他們一直在努力開發新療法，因為這種癌癥具有多樣化的突變。幸運的是，近年來分子靶向治療的進展已經開始改變這一現狀，這些新療法已經讓總體生存率逐漸提高。

  膽道結構圖，這些細管分布于肝臟內外，將膽汁輸送到膽囊和小腸，膽管癌在此發生。

  大多數膽道癌是膽管癌，通常被分為肝內和肝外兩類。肝內意味著受影響的膽管位于肝臟內部，而肝外則意味著膽管位于肝臟外部。根據美國國家癌癥研究所的監測、流行病學和結果（SEER）數據庫，膽道癌五年生存率范圍從2%到23%不等。

  發表在《ScientificReports》上的一項研究，歐洲的研究人員探究了近年來進入臨床實踐的靶向治療是否對總體生存率產生了積極影響。他們運用ESMO的分子靶點臨床可行性評估（ESCAT）和國家腫瘤疾病中心（NCT）海德堡變異分類表來確定哪些膽道癌患者適合接受靶向治療，并將其治療效果與接受化療的患者進行了比較。

  通過回顧奧地利五家癌癥中心在2015年9月至2022年1月間診斷的膽道癌患者的病歷，他們確定了159名具有與可用靶向治療相關的分子特征的患者。其中，有36名患者在一線治療之外接受了配對的靶向治療，而43名患者接受了細胞毒性化療。結果顯示，接受靶向治療的患者的總體生存率為22.3個月，而接受化療的患者的總體生存率為17.5個月，這種差異具有統計學意義。

  FGFR2耐藥懸而未決

  佩米替尼（Pemazyre）和futibatinib（Lytgobi）是兩種已獲得FDA批準的FGFR2抑制劑。然而，FGFR2的遺傳變異僅在約10%到15%的肝內膽管癌病例中發現，隨著時間的推移，患者可能會在幾個月后對治療產生抵抗，抵抗的原因通常是產生了次級的FGFR2突變。根據在《ClinicalCancerResearch》上發表的一項研究，82名FGFR2突變的晚期肝內膽管癌患者中有60%發展出了次級FGFR2突變。

  在那些腫瘤對FGFR2抑制劑產生抵抗的患者中，常見的兩種突變是N550（63%）和V565突變（47%）。

  為了克服這個問題，研究人員正在探索下一代FGFR抑制劑。在2024年1月的ASCO胃腸癌癥研討會上，宣布了tinengotinib的二期臨床試驗結果，這是一種FGFR1-3抑制劑，以一種阻斷FGFR的方式結合，防止FGFR2的融合和重排，防止引起對治療的抵抗的突變。在試驗中，對FGFR抑制劑產生抵抗的患者，有37.5%表現出了部分緩解，腫瘤減小范圍為40.7%到54.6%。該藥物候選品的三期試驗于2023年12月開始。

  其他下一代FGFR抑制劑正處于不同研發階段，包括RLY-4008（I/II期試驗）、厄達替尼（Ia期）、KIN-3248（I/Ib期試驗）、derazantinib（II期試驗）、tasurgratinib（II期試驗）和HMPL-453（II期試驗）。

  PD-1抑制劑的聯合使用

  研究人員一直在關注與膽道癌治療相關的另一個靶點，即免疫檢查點分子PD-1。2017年，FDA批準了帕博利珠單抗（Keytruda），一種阻斷PD-1的免疫療法，用于多種癌癥類型的治療，包括具有高腫瘤突變負荷或微衛星不穩定性的所有晚期實體腫瘤。根據在ESMOOpen上發表的一項研究，大約有5%的膽管癌患者患有這種類型的腫瘤。

  2022年9月，FDA批準了度伐利尤單抗（Imfinzi）與吉西他濱和順鉑聯合使用，用于成人局部晚期或轉移性膽道癌患者。在TOPAZ-1三期試驗中，該PD-L1抑制劑與化療聯合應用表現出了12.8個月的中位總體生存率，而接受化療聯合安慰劑的患者總體生存率為11.5個月。

  與膽道癌相關的新FDA批準時間是在2023年10月，擴展了帕博利珠單抗的適應癥，與吉西他濱和順鉑聯合使用，用于治療局部晚期不可切除或轉移性膽道癌。這是基于KEYNOTE-966三期試驗的結果，該試驗發現接受該聯合療法治療的患者的中位總體生存率為12.7個月，而接受化療聯合安慰劑的患者的中位總體生存率為10.9個月。

  盡管這兩項批準將PD-1途徑抑制劑在膽道癌患者中的使用擴展到了那些具有高腫瘤突變負荷的患者之外，但這仍然代表了一個有限數量的患者。但研究人員正在繼續探索如何提高PD-1抑制劑對更多患者的有效性，例如將其與CTLA-4抑制劑或酪氨酸激酶抑制劑配對。

  其它分子分型的治療方案正在涌現

  除了針對PD-1或FGFR2，研究人員還在探索膽道癌腫瘤中發現的其他突變，以尋找更多患者的治療選擇。根據在《ClinicalCancerResearch》上發表的一項研究，研究人員建議需要針對BRAF突變進行治療，這種突變僅發生在約5%的肝內膽管癌中，與更差的預后相關。

  在一個發表在《CancerDiscovery》上的研究中，研究人員發現，在具有KRAS突變的肝內膽管癌小鼠中，通過調控IL-1受體拮抗劑的替代剪接，成功阻斷了IL-1途徑。

  由于一些研究發現了部分患者的肝內膽管癌中存在CD44蛋白的變異，研究人員檢驗了使用針對CD44變異體5的抗體藥物結合物治療的影響，該變異體在大約30%的肝內膽管癌腫瘤中上調。根據在《CancerDiscovery》上發表的一項研究，對這種調查性治療沒有看到顯著的不良毒性，并且在移植瘤模型中觀察到了腫瘤的退化。

  另一個值得關注的潛在療法是BST02，在2024年1月獲得FDA快速通道認定，用于治療所有類型的肝癌，包括肝細胞癌和膽管癌。如果后面獲得批準，這將是首個用于肝和膽道癌癥的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）細胞療法。TIL療法利用患者腫瘤微環境中的自身免疫細胞來殺死腫瘤細胞?？焖偻ǖ朗菫榱思涌熘委焽乐鼗蛭＜吧募膊〉乃幬锏拈_發和審查而授予的。

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