宮頸癌競逐丨雙抗、ADC、PD-1之后，PD-L1獲批上市

  也許時間流轉，當初K藥、O藥、Y藥常選的適應癥不是黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤，選擇的是宮頸癌，也許適應癥也早已經獲批了。宮頸癌從機制上來講和實際用藥體會來看，還是免疫獲益型的癌種。且在這個癌種，已經先后批準了ADC、雙抗、PD-1單抗，有必要進行梳理下。

  抗PD-L1抗體

  202312月21日，藥監局官網顯示，李氏大藥廠旗下兆科腫瘤藥物有限公司遞交的抗PD-L1單克隆抗體索卡佐利單抗注射液（Socazolimab）的新藥上市申請獲批準，用于治療復發性或轉移性宮頸癌。這是國內第6款、國產第4款獲批上市的PD-L1單抗。國內第18款或批準的PD-1/PD-L1抗體。

  索卡佐利單抗已于2021年2月獲CDE突破性療法認定，其治療復發或轉移性宮頸癌患者的I期+擴展臨床研究結果顯示，Socazolima安全性整體評價為良好，大部分藥物相關的AE（不良事件）為1到2級，沒有發生藥物相關的4-5級AE。有效性評價ORR（客觀緩解率）為15.4%，PFS（無進展生存期）為4.4個月，OS（總生存期）為14.7個月。

  PD-1/CTLA-4雙抗

  2023年11月23日，康方生物（9926.HK）欣喜地宣布，公司獨立自主研發的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利（開坦尼?）聯合含鉑化療+/-貝伐珠單抗對比安慰劑聯合含鉑化療＋/-貝伐珠單抗用于一線治療持續、復發或轉移性宮頸癌的Ⅲ期臨床研究達到由獨立中心影像評估（BICR）基于RECISTv1.1評估的無進展生存期（PFS）的主要研究終點（P＜0.0001）。

  AK104-303研究是全球一個PD-1/CTLA-4雙特異性抗體聯合含鉑化療+/-貝伐珠單抗用于一線治療持續、復發或轉移性宮頸癌的Ⅲ期臨床研究，主要研究終點為BICR基于RECISTv1.1評估的PFS和總生存期（OS）。在意向治療（ITT）人群中，本研究PD-L1CPS＜1的患者占比約26%；公開數據顯示，KEYNOTE-826研究中PD-L1CPS＜1的患者占比約11%。（以上內容來自于康方生物微信公眾號）

  2022年6月，康方生物自主研發的抗腫瘤新藥卡度尼利單抗（cadonilimab）已正式獲批上市，用于治療復發或轉移性宮頸癌。公開資料顯示，這是全球一款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗產品，同時也是中國一款獲批的本土雙特異性抗體。對于康方生物而言，卡度尼利單抗是繼PD-1抑制劑派安普利單抗之后，該公司第二款獲批上市的創新藥。

  AK104結構圖

  在2022年美國婦科腫瘤學會（SGO）婦科腫瘤年會上，復旦大學附屬腫瘤醫院吳小華教授以口頭報告形式發布了卡度尼利單抗治療經含鉑化療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者的2期臨床研究AK104-201研究（宮頸癌隊列）結果。結果表明，卡度尼利單抗單藥治療經含鉑化療失敗的復發或轉移性宮頸癌，無論患者PD-L1狀態，卡度尼利單藥2/3線治療的ORR達到33.0%，完全緩解（CR）率達到12%；治療PD-L1+患者（CPS≥1）的ORR高達43.8%。同時，治療組無進展生存期也有顯著提升，生存期也有顯著延長。

  ADC

  近日，Genmab和Seagen聯合公布其innovaTV301全球性3期試驗達到其總生存期（OS）的主要終點。根據新聞稿，Tivdak是一個獲批用于治療化療期間或化療后疾病進展的復發性或轉移性宮頸癌患者的ADC。

  2021年9月20日，西雅圖遺傳學（Seagen）與GenmabA/S宣布其在研的tisotumabvedotin獲得FDA加速批準，用于治療復發性或轉移性宮頸癌，成為一個靶向TF（組織因子）的宮頸癌新藥，也是全球獲批的第12款ADC藥物。

  tisotumabvedotin作用機制

  tisotumabvedotin是一種新型ADC藥物，包含靶向組織因子（tissuefactor,TF）的單克隆抗體部分，以及微管破壞劑—甲基金盞花素E（MMAE），TF在多種實體瘤中異常表達，能促進腫瘤生長、新生血管生成和加快腫瘤轉移，tisotumabvedotin在與腫瘤細胞表面TF結合并內化后，會釋放MMAE誘導細胞毒性，從而有效殺傷腫瘤細胞，在宮頸癌領域展示出非常好的治療效果。

  此次適應癥的批準正是基于宮頸癌領域的innovaTV204研究（NCT03438396）的良好結果，該研究是一項開放標簽、多中心、單臂試驗，共計入組101例復發性或轉移性宮頸癌患者，69%的患者既往接受過貝伐珠單抗治療，用藥方案為tisotumabvedotin2mg/kgQ3W，主要研究終點為基于RESISITv1.1的ORR(IRC)，次要終點為研究者評估的ORR，DOR，PFS，OS，安全性和耐受性。

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  innovaTV204研究患者瀑布圖

  隨訪結果良好，ORR為24%（95%CI:15.9%，33.3%），中位緩解期為8.3個月（95%CI:4.2，未達到）。TRAE（1-2級）為65%，TRAE（≥3級）為28%，包括血紅蛋白下降、疲勞、淋巴細胞減少、腹瀉和皮疹等。

  再鼎醫藥-B(09688)發布公告，公司于2022年9月27日向美國證券交易委員會呈交表格8-K，宣布公司全資附屬公司再創醫藥(香港)有限公司與SeagenInc訂立合作和許可協議，公司與Seagen同意合作開發及商業化TIVDAK(tisotumabvedotin)。根據該協議，公司自Seagen獲得于中國內地、中國香港、中國澳門及中國臺灣地區開發及商業化TIVDAK的獨家授權。

  根據該協議的條款，公司將向Seagen支付3000萬美元的預付款，另加于達到指定的開發及注冊里程碑后較高合共7800萬美元的開發及注冊里程碑付款及于達到指定的銷售里程碑后較高合共1.85億美元的銷售里程碑付款。Seagen亦將有權根據許可區域內許可產品的年度銷售凈額按中十位數至低二十位數的分級百分比率收取若干特許權使用費，但于特定情況下可作出調減。

  齊魯制藥PD-1/CTLA-4組合抗體新藥

  8月12日，CDE官網公示，齊魯制藥申報的1類新藥艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗注射液上市申請已獲得受理。申請的適應癥應該是宮頸癌二線。

  QL1706是齊魯制藥研發的雙功能組合抗體，利用新型組合抗體技術平臺MabPair，在單個細胞中以約2:1的比例同時生產2個工程化單克隆抗體，程序性死亡受體1（PD-1）IgG4抗體艾帕洛利單抗（Iparomlimab）和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）IgG1抗體托沃瑞利單抗（Tuvonralimab）。理論上，QL1706可同時抑制PD-1和CTLA-4，并且CTLA-4抗體成分在體內具有更短的清除半衰期，在一個給藥周期內，CTLA-4抗體暴露時間較短。因此QL1706既有同時阻斷PD-1和CTLA-4的協同作用機制，又降低了CTLA-4抗體產生的毒性。

  宮頸癌抗PD-1單抗

  近日，據國家藥監局官網信息顯示，譽衡生物PD-1單抗賽帕利單抗注射液（商品名：譽妥）的新適應癥獲批，用于治療既往接受過一線或以上含鉑標準化療后進展的復發或轉移、PD-L1表達陽性（CPS≥1）的宮頸癌，這也是國內一款獲批用于治療宮頸癌的PD-1抗體藥物。2021年8月，賽帕利單抗已被獲批用于治療復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤。

  據了解，本次獲批是基于賽帕利單抗治療復發或轉移性宮頸癌的II期研究的積極數據。根據譽衡生物此前披露的新聞稿，在II期臨床試驗中，共納入105例PD-L1表達陽性（CPS≥1）的一線或以上含鉑標準化療后進展的復發或轉移性宮頸癌患者，截至2022年4月29日，在全分析集中（90例），賽帕利單抗單藥治療的客觀緩解率（ORR）達到27.8%，其中，5例患者（5.6%）獲得完全緩解（CR），20例患者（22.2%）獲得部分緩解（PR）。此外，中位總生存期（OS）為16.8個月，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到。

  PD-1/CTLA-4雙免疫

  ADC新藥tisotumabvedotin獲得FDA的快速批準上市，無疑是具有劃時代意義的。而在單抗及雙抗賽道，針對復發或轉移性宮頸癌患者，近年來也有多款產品帶來突破性進展。

  2021年6月，Agenus宣布FDA已受理其抗PD-1單抗Balstilimab（研發代碼：AGEN2034）用于治療復發性或轉移性宮頸癌的上市申請，并獲得加速審評資格。

  AGEN2034作用機制

  本次申請是基于ESMO2020上提交的Balstilimab（抗PD-1單抗）單獨或聯合使用Zalifrelimab（抗CTLA-4單抗）在復發轉移宮頸癌兩項獨立的Ⅱ期試驗（NCT03104699和NCT03495882）初步結果，Balstilimab單藥用于宮頸癌的總響應率（ORR）為14%，聯合zalifrelimab的ORR為22%。難能可貴的是，雙免疫聯合方案在ORR和DOR數據上優于Balstilimab單藥，不良事件卻沒有明顯增加。

  正式基于該雙免聯合方案展示出的良好療效的耐受性，2020年6月，貝達與美國公司Agenus達成合作，支付Agenus公司1500萬美元首付款，同時貝達投資以2000萬美元現金認購Agenus增發的股份，貝達藥業取得在中國區域內單用或聯用治療除膀胱內給藥外的所有腫瘤學和非腫瘤學適應癥的獨家開發并商業化Balstilimab和Zalifrelimab的權利。

  總結

  2030年是《加速消除宮頸癌全球戰略》和《健康中國2030》綱要的共同關鍵節點，對于復發或轉移性宮頸癌，如何有效提高5年生存率，尤為重要。tisotumabvedotin獲得FDA批上市，卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）為代表的新型抗體藥物獲得NMPA獲批上市，從目前披露的數據來看，都是聚焦的復發轉移性宮頸癌患者，入組數量也都一百多例，ORR數據上，相對有優勢的為雙抗藥物。而ADC和雙抗，也是目前后PD-1時代，具潛力的代表性賽道，匯聚在既往無藥物可及的復發轉移性宮頸癌領域，正好一款是國際引進國內的產品，一款為自主研發的雙抗產品，具歷史里程碑意義。衷心期望隨著藥物的不斷研發迭代，更多臨床上無藥可治的患者能夠早日被惠及，為相應患者帶來前沿的醫藥訊息也是本號的初衷所在。

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