HER2/HER3雙抗治療胰腺癌、肺癌有一定效果

  HER2靶點相關藥物的研發改變了腫瘤治療格局，從化療時代躍遷到靶向治療時代，而與Her2密切相關的Her3靶點，既往也一直未有藥物的突破。但近年來，研發的熱情在逐步增加，且在特定突變人群中有著良好的應用前景。

  2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會已于10月20日-24日（中歐夏令時間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會涵蓋基礎研究、轉化研究以及新臨床研究進展，將為臨床實踐、多學科討論等提供廣闊、卓越的學術平臺。

  有著“癌王”之稱的胰腺癌領域是一直關注的疾病領域，在化療和靶向治療時代，相關治療藥物研究進展緩慢，免疫治療時代也迎來諸多研究的失利，與胰腺癌的強結締環境及免疫抑制微環境是密不可分的。多靶點、多藥物、多手段聯合逐步成為胰腺癌治療的新方向。

  ——2023ESMO丨HER2/HER3雙抗——

  2023年7月5日，Merus宣布美國FDA已授予公司HER2/3雙抗zenocutuzumab（Zeno）突破性治療認定（BTD），用于治療此前接受過全身治療的晚期不可切除或轉移性NRG1融合（NRG1+）非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

  2023年6月30日，FDA授予zenocutuzumab另一項BTD，用于治療在既往全身治療進展后或沒有令人滿意的替代治療方案的NRG1+胰腺癌患者。

  Zenocutuzumab是利用Merus的Biclonics技術和MeMo技術開發的靶向HER-2和HER-3的抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)增強型雙特異性抗體，對接HER2，阻斷NRG1與HER3的結合，防止HER2與HER3在下游信號傳導中的異構化。該藥物利用兩種機制克服腫瘤細胞對HER2靶向療法的抵抗，阻斷生長和存活途徑來阻止腫瘤擴增以及募集和增強免疫效應細胞來消滅腫瘤。

  2023年ESMO大會上也公布了兩項Zeno在胰腺癌、肺癌的研究結果，整理如下。

  NCT02912949.

  研究方法：

  納入患者要求如下：NGS確定的晚期NRG1+PDAC患者（pts），既往接受過或未接受標準治療的候選患者，年齡≥18歲，ECOGPS≤2，具備可測量（RECISTv1.1）或可評估病灶。

  給予Zeno（750mgIVQ2W）直到疾病進展或不可接受的毒性。美8周進行一次影像學評估。主要終點是研究者根據RECISTv1.1評估的客觀有效率（ORR）。次要終點包括反應持續時間（DOR）和安全性。

  研究結果：

  截至2023年2月1日，共有38名NRG1陽性胰腺導管腺癌患者（其中33名為原發性、5名為擴展接受程序）入組。在27名接受了至少1劑Zeno并在2022年8月1日前入組的患者中評估了療效，以便有機會進行至少6個月的隨訪，并符合主要療效人群的標準?；颊叩闹形荒挲g為49歲（范圍21至72歲），男性占52%，44%/52%/4%的患者具有ECOGPS為0/1/3?；颊咂骄邮芰?種系統治療（范圍0-5種），其中93%使用了FOLFIRINOX和/或基于吉西他濱的治療。所有患者均有肝轉移和可測量的疾病。常見的融合伴侶是ATP1B1（52%）和SLC4A4（11%）。

  經確認的總體有效率為44%（95%CI為26-65），其中1例為完全緩解，11例為部分緩解。大多數（22/27；81%）患者的靶病灶縮小，并且16/19（84%）患者的CA19-9水平較基線下降了50%以上。中位持續緩解時間為9.1個月，其中4/12（33%）患者的緩解仍在繼續。KaplanMeier估計的6個月持續緩解率為64%。在接受Zeno治療的38名患者中，<5%的患者出現了不考慮因果關系的3級以上個體不良事件。沒有患者因與治療相關的不良事件而停止使用Zeno。

  研究結論：

  在這次更新的分析中，Zeno在先前接受治療的晚期/轉移性NRG1陽性胰腺導管腺癌患者中繼續展現了較好的療效，在減少病情和持久緩解方面表現出色，并且安全性良好。

  NCT02912949.

  研究方法：

  招募了已經進行NGS（二代測序）確診為晚期NRG1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的患者（之前接受過標準治療或者不適合接受標準治療），年齡≥18歲，ECOGPS評分為2，且具有可測量（根據RECISTv1.1）或可評估的病灶。給予Zeno（750mg靜脈注射，每兩周一次），直至疾病進展或無法接受的毒副作用。每隔8周進行腫瘤影像學評估。主要終點是調查者評估的按RECISTv1.1標準的客觀緩解率（ORR）。次要終點包括緩解持續時間（DOR）和安全性。

  研究結果：

  截至2023年2月1日，招募了85例NRG1陽性NSCLC患者（78例為eNRGy/7例為EAP）。對65例接受至少1劑Zeno并在2022年8月1日之前入組的患者的療效進行評估，以便有機會進行至少6個月的隨訪，并符合主要療效人群的標準?；颊叩闹形荒挲g為64歲（范圍32-86歲），65%為女性，29%/63%/5%的患者的ECOGPS評分為0/1/2（2例缺失）。大多數患者是亞洲人（52%）或白人（37%），77%具有內臟轉移，98%的患者具有腺癌組織學類型，1例患者的疾病不可測量。

  常見的融合伴侶是CD74（52%）和SLC3A2（23%）?；颊呓邮芰酥形粩禐?種的先前系統治療（范圍0-6種），其中78%接受過以鉑類為基礎的化療；12%為治療原始患者。在64例具有可測量疾病的患者中，

  經確認的客觀緩解率為34%（22/64；95%CI為23-47）。64例患者中有50例（78%）的靶病灶縮小。中位DOR為12.9個月，11例患者的緩解仍在繼續（50%）。Kaplan-Meier估計的6個月DOR率為79%。在接受Zeno治療的85例患者中，<4%的患者出現了不考慮因果關系的3級以上個體不良事件。沒有患者因與治療相關的不良事件而停止使用Zeno。

  研究結論：

  在這次更新的分析中，Zeno在晚期NRG1陽性NSCLC患者中表現出強大且持久的療效，安全性良好。

  ——HER3單抗——

  抗體領域具代表性的是ElevationOncology開發的HER3單抗—Seribantumab，臨床前數據優異，目前正在開展針對實體瘤的2期籃式臨床試驗（CRESTONE,NCT04383210）。

  Seribantumab是一種全人源IgG2單克隆抗體。臨床前實驗表明，Seribantumab阻止了攜帶NRG1基因融合細胞中HER3信號的激活，并破壞了整個ERBB家族信號通路的穩定性，包括HER2、EGFR和HER4的激活。

  ——HER3成藥困難性——

  HER2（人表皮生長因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領域中，不輸于腫瘤免疫治療領域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸于當下火熱的一眾抗PD-1單抗，且基于HER2靶點的ADC藥物研發，也是當下競爭異常激烈的方向。

  HER2/HER3異源二聚體激活相關下游信號通路

  值得一提的是，HER2作為腫瘤治療的成熟靶點，迄今為止，人體內尚未發現能與HER2直接結合的配體，HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構象發生改變，激活胞內的酪氨酸激酶活性，繼而再激活下游通路節點（MAPK信號通路和PI3K/AKT信號通路），從而發揮相應的生理作用。另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統、皮膚、神經系統、泌尿道和內分泌系統中均有表達而HER3蛋白的過度表達與許多癌癥相關，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?；诖?，不少研發機構也將注意力由競爭激烈的HER2轉移到HER3上，期冀這個與HER2同家族的靶點，也能作為腫瘤治療的新靶點。

  靶向HER3的抗腫瘤設計理論

  靶向HER3的腫瘤藥物研發，之所以進展緩慢。主要是由于HER3本身結合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內在激酶活性，且沒有合適的反映HER3激活與否的Biomarker，進而給藥物研發帶來非常大的困擾。

  但正如BRCA之于PARPi的點石成金，HER3也一直在等待它的白馬王子的出現。目前來看，HER3這個灰姑娘的白馬王子，就是當下腫瘤治療領域的另一個明星靶點—NRG1（配體神經調節蛋白1，又稱HRG1）。

  NRG1是表皮生長因子（EGF）配體家族的一員，在體內，NRG1可與HER3結合，進而使得HER3發生構象的改變，從而實現二聚化、磷酸化和信號通路的激活。由此而見，HER2、HER3、NRG三者，在體內，是PI3K/AKT、MAPK等信號通路上游重要的信號源?；贖ER3在其中的橋接作用，通過靶向HER3，繼而阻斷HER3/HER2異質二聚體的構成或者阻斷NRG與HER3的結合，理論上將為癌癥的治療帶來新的突破。

  特別是NRG1可以作為HER3靶點藥物的激活Biomarker，且NRG1基因融合發生在0.2%的實體瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亞型中發生率高，如肺部浸潤性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺導管腺癌（6%）。

  NRG1融合實體瘤

  另外，由于致癌互斥機理，當在腫瘤中發現NRG1融合蛋白時，通常不會存在其他已知的致癌驅動基因變異，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET變異等?；谝陨戏N種優勢，NRG1本身就是完美的腫瘤治療的有效靶標。再加上目前臨床常用的化療，免疫治療，對于攜帶有NRG1融合的患者，治療反應不佳。HER3相關藥物的研發，對于NRG1融合腫瘤患者，是值得期待的。

  目前，已經有不少企業在布局HER3靶點的腫瘤藥物的研發，基于HER3自身結合力較低的特點，藥物類型多為單克隆抗體和雙特異性抗體。也包括時下較火的ADC、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術的探索。讓我們期待，既有單抗、雙抗，又有ADC、PROTAC等時下火熱技術加持的HER3靶點，能夠早日迎來一款腫瘤產品的上市。

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