阿斯利康押注KRASG12D抑制劑，匯總該賽道研究進展

  不可成藥靶點近年來研究熱度持續增加，包括KRASG12抑制劑、Her3單抗、Her3ADC等賽道，多款產品在研中，但不確定性籠罩著不同賽道。

  KRASG12D抑制劑

  11月20日，祐森健恒生物醫藥（上海）有限公司宣布已與阿斯利康就臨床前階段的靶向KRASG12D突變的小分子候選藥物UA022項目達成全球一家授權協議。根據協議條款，阿斯利康將獲得UA022的研究、開發和商業化的全球一家授權許可。祐森健恒將有資格獲得2400萬美元的首付款，此外還將獲得較高達3.95億美元的潛在開發和商業化里程碑付款，以及凈銷售額的分級特許權使用費。

  UA022是一種有效的、選擇性靶向KRASG12D突變的口服小分子藥物。

  RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變較為常見，大約占85%。數據顯示：KRAS突變發生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結直腸癌，與極差的疾病預后有關。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，根據公開報道的數據，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現非突變KRAS基因。

  腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率

  盡管KRAS是實體瘤中常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認為是“不可成藥的”。KRASG12D是人類癌癥中常見的KRAS突變，在胰腺導管腺癌(PDAC)、結直腸癌(CRC)和非小細胞肺癌(NSCLC)中患病率較高。KRAS是一種gtp酶，在gdp結合的非活性狀態和gtp結合的活性狀態之間循環，在細胞增殖和存活的調節中發揮重要的信號轉導作用。KRAS突變常見于癌和腺癌，常發生的激活突變是4個熱點密碼子(12、13、61和146)的單核苷酸替換。密碼子12是所有4個熱點密碼子中突變頻率較高的，G12D突變通常常見，其次是G12V、G12C和其他。其中，KRASp.G12C突變是常見的KRAS突變之一，具體指KRAS12位的甘氨酸突變為半胱氨酸。該突變存在于13%的肺腺癌，3%的結直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRASpG12C突變（＜1%）。

  KRASG12C抑制劑

  2023年10月5日，FDA就安進KRASG12C抑制劑Sotorasib的三期驗證臨床組織了專家委員會進行論證。也是本人一直關注的事情，畢竟對于Kras這個既往不可成藥靶點，任何一款產品的成功都顯得彌足珍貴，在23WCLC丨PFS獲益，OS陰性的KRAS抑制劑前景預測一文中有對既往研究進行過梳理，并對未來可能的情形進行了預判，現在，是結果公布的時刻了。會議后面，專家組以2票贊同，10票反對的結果，認為CodeBreaK200的主要研究終點（盲態獨立中心評估BICR]的無進展生存期PFS無法被可靠地解釋。也再次將研究的終點設計，試驗的流程設計推到了臺前。Sotorasib獲得FDA加速批準依托的是ORR數據，在確證性的CodeBreaK200試驗中采用的必然得是長生存獲益，PFS、OS，而近年來，PFS獲益，OS不獲益的情況比比皆是，對于新藥的研發蒙上了一層不確定的紗幕，更加凸顯出創新藥賽道投資的不確定性。

  ——2023ESMO——

  2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會已于10月20日-24日（中歐夏令時間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會涵蓋基礎研究、轉化研究以及新臨床研究進展，將為臨床實踐、多學科討論等提供廣闊、卓越的學術平臺。

  由周彩存教授牽頭開展的KRASG12D抑制劑HRS-4642用于晚期KRASG12D突變實體瘤患者的一次人體I期研究（NCT05533463）在ESMO入選LBA優選口頭報告，研究結果顯示，HRS-4642是一個具有良好臨床療效且耐受性良好的KRASG12D抑制劑。

  研究背景：

  KRASG12D突變是RAS突變癌癥中常見的亞型之一。然而，目前沒有任何有關KRASG12D抑制劑的臨床試驗結果報告。HRS-4642是一種高度選擇性的KRASG12D抑制劑。在這里，我們報告了HRS-4642一個一期人體試驗劑量遞增部分在晚期KRASG12D突變實體瘤患者中的初步結果。

  研究方法：

  招募了已經接受標準療法但失敗的確診晚期實體瘤患者，這些患者攜帶KRASG12D突變，在21天的治療周期中，患者靜脈注射不同劑量的HRS-4642（15、50、100、200和300mgQW）。

  劑量遞增部分可以接受KRAS突變的患者。采用加速滴定和貝葉斯較優區間設計來指導劑量遞增，并確定較大耐受劑量（MTD）。主要終點包括安全性、MTD和推薦的臨床二期劑量（RP2D）。

  研究結果：

  在2023年8月4日的數據截止日，招募了18名患者（肺腺癌n=10，結直腸腺癌n=5，闌尾粘液性腺癌n=1、卵巢癌n=1和胰腺癌n=1）。

  患者既往接受了中位數為3線的治療（范圍為2-7）。沒有觀察到DLTs，MTD尚未達到。9名患者（50.0%）觀察到了3級以上的不良事件（AEs）。6名患者（33.3%）發生1級以上的治療相關的AEs（TRAEs），其中高膽固醇血癥（16.7%）、脂肪酶增加（11.1%）和貧血（11.1%）等。未觀察到AEs發生率與劑量有關的趨勢。在一位患者中觀察到了嚴重TRAEs（2級ALT增高和1級AST增高）。沒有患者因TRAEs中止治療或死亡。

  有13名患者至少進行了一次基線評估，其中一名NSCLC患者在200mg的劑量下出現了部分反應。11名患者（61.1%）處于疾病穩定狀態，6名（33.3%）出現了靶病變縮小，包括肺癌和結直腸癌。HRS-4642的半衰期約為40小時。

  研究結論：

  HRS-4642在KRASG12D突變的晚期實體瘤中顯示出可耐受的安全性和初步的抗腫瘤活性。劑量遞增仍在進行中，預計很快進入到劑量擴展階段。

  KRAS-G12D抑制劑RMC-9805

  口服共價突變選擇性KRAS抑制劑RMC-9805一次用于KRAS-G12D突變實體瘤患者，這標志著1/1b期臨床試驗的開始。

  這項研究采用多中心、開放標簽、劑量遞增和劑量擴展設計，研究的主要目標是評估該藥在290名攜帶KRASG12D基因突變的實體瘤患者中的安全性和耐受性。

  開發RMC-9805的藥企RevolutionMedicines的執行官兼主席MarkA.Goldsmith博士在新聞發布會中表示：“使用RMC-9805對患者進行給藥，是RevolutionMedicines的一項重大里程碑，標志著公司第三個口服RAS抑制劑正式進入臨床評估階段。我們現在正在研究三個高度創新的RAS抑制劑，且它們具有互補的特性——RMC-6236適用于由多種RAS突變引發的癌癥患者，而另外兩款抑制劑中，RMC-6291的靶點為KRASG12C，RMC-9805的靶點為KRASG12D?！?br />
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