肝細胞癌輔助治療和新輔助治療的關鍵研究

  大約30%的肝細胞癌（HCC）患者被確診時處于早期階段，有資格接受潛在治愈的治療選項，例如手術切除、肝臟移植或局部消融，這些治療可以將中位總生存期延長至60個月以上。然而，即便如此，高達70%的患者在經過手術切除或局部消融治療5年后，仍然面臨疾病復發的風險。

  到目前為止，既往探索HCC患者輔助治療效果的隨機臨床試驗普遍未能顯示出積極結果。IMbrave050試驗打破了這一局面，展示了在手術切除或局部消融后，接受輔助治療阿替立珠單抗加貝伐珠單抗的高風險HCC患者在無復發生存方面的明顯獲益。同時，針對早期疾病患者探索新輔助免疫檢查點抑制劑（ICIs）的單獨或組合使用，也有報道顯示了積極的研究進展。

  在本文中，我們將列出肝細胞癌新輔助治療和輔助治療II/III期試驗的現有證據。

  免疫檢查點抑制劑在實體腫瘤中的新輔助和輔助治療作用及其機制

  新輔助治療（治療開始于手術前）和輔助治療（治療開始于手術后）通過激發對微轉移的抗腫瘤免疫反應來減少疾病復發的風險，這些微轉移后面可能導致疾病復發。ICIs的作用依賴于T細胞、抗原提呈細胞和腫瘤細胞之間的相互作用，這種相互作用在原發腫瘤存在時（即新輔助治療期間）更為可能發生，因為原發腫瘤提供了免疫系統可以靶向的抗原。

  研究表明，新輔助ICIs治療可能比輔助治療更有效，因為它可以在原發腫瘤存在時促進T細胞介導的免疫反應的從頭誘導，擴大預先存在的抗腫瘤T細胞，并發展出更多樣化的腫瘤特異性T細胞庫。這一點在乳腺癌、結腸癌、前列腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌的模型中得到了證實，其中新輔助ICIs治療提高了生存率，增強了全身抗腫瘤免疫，并在某些情況下減少了毒性。

  此外，這種治療策略能夠在手術前激活樹突狀細胞和增強T細胞的擴張，從而提高了抗腫瘤活性。這些機制的認識強調了新輔助治療的潛力，尤其是在保留對免疫原性較低克隆的反應能力方面，相比較而言，輔助治療可能面臨由于原發腫瘤切除后抗原負載減少，而導致的免疫反應能力下降的問題。

  已經完成的III期新輔助治療試驗

  長期以來，對于有效的輔助療法以預防或延遲肝切除或局部消融后HCC復發的需求尚未得到滿足。盡管進行了眾多的III期試驗和系統性回顧，許多輔助療法未能證明臨床益處。值得注意的例子包括維甲酸、維生素K2、IFNα、131I-脂碘油栓塞治療和mTOR抑制劑西羅莫司。

  1.STORM試驗

  目的：評估在HCC患者中，肝切除或局部消融后使用索拉非尼（一種口服多酪氨酸激酶抑制劑，用于治療晚期肝癌）相對于安慰劑在改善復發自由生存（RFS）方面的效果。

  設計：這是一個隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗。

  參與者：共1114例HCC患者，這些患者已經接受了切除或局部消融治療。

  結果：結果顯示，索拉非尼與安慰劑相比，并沒有顯著改善RFS（33.3個月vs33.7個月）。因此，該試驗未能證明索拉非尼在預防HCC復發方面的效果。

  2.SiLVER試驗

  目的：探索mTOR抑制劑西羅莫司（一種免疫抑制劑，通常用于防止器官移植后的排斥反應）在接受肝移植的HCC患者中，相對于沒有使用西羅莫司的免疫抑制方案，在改善RFS方面的效果。

  設計：這是一個涉及525例接受肝移植的HCC患者的III期試驗。

  結果：試驗未能證明西羅莫司顯著改變RFS，表明西羅莫司作為輔助治療在預防HCC復發方面的效果有限。

  3.IMbrave050試驗

  目的：研究阿替利珠單抗（一種抗PD-L1抗體）加貝伐珠單抗（一種抗血管生成治療）在切除或局部消融后有復發高風險的HCC患者中，相對于積極監測在改善RFS方面的效果。

  設計：這是一個全球進行的、開放標簽的III期試驗。

  參與者：共668例患者被隨機分配接受阿替利珠單抗加貝伐珠單抗（干預組）或接受積極監測（對照組）。

  結果：在中位隨訪時間為17.4個月時，雖然兩組均未達到中位RFS，但統計分析顯示，干預組的RFS顯著優于對照組（HR0.72,95%CI0-0.93；P=0.012），表明阿替利珠單抗加貝伐珠單抗在預防HCC復發方面有潛在效果。不過，干預組的3-4級不良事件發生率（41%）顯著高于對照組（13%）。

  進行中的I/II期新輔助治療試驗

  盡管有觀點認為在輔助治療環境中使用ICIs更好，因為腫瘤負擔理論上較小，從而療效與腫瘤負擔之間存在負相關關系，但新輔助治療，特別是在圍手術期，被認為是一種有效的策略。這是因為ICIs的半衰期較長，即使在手術后不能繼續治療，其影響也能持續存在。新輔助ICIs的使用可以降低腫瘤分期，改善手術結果，并可能誘導比輔助治療更強大的免疫反應。

  1.納武利尤單抗加TKI卡博替尼聯合治療試驗

  設計與目的：這是一項I期研究，旨在評估局部晚期HCC患者接受納武利尤單抗（一種PD-1抑制劑）加TKI卡博替尼（一種酪氨酸激酶抑制劑）的聯合新輔助治療。治療期為3個月，目的是通過降低腫瘤分期來改善手術切除的可能性。

  結果：在參與的15例患者中，12例成功進行了手術切除，其中5例顯示主要病理反應，定義為腫瘤壞死率≥90%。

  2.新輔助西米普利單抗治療試驗

  設計與目的：該試驗評估了接受兩劑量西米普利單抗（一種PD-1抑制劑）的新輔助治療對HCC患者治療結果的影響?；颊咴谥委熼_始后22天內接受切除手術，隨后進行了多達8個額外周期的治療。

  結果：在20例接受手術切除的患者中，20%展示了顯著的腫瘤壞死。

  3.納武利尤單抗和伊匹木單抗治療試驗

  設計與目的：在這項研究中，患者在手術前6周和手術后2年接受納武利尤單抗治療，部分患者還接受了單次劑量的伊匹木單抗（一種CTLA-4抑制劑）。

  結果：接受納武利尤單抗治療的9例患者中，33%發生顯著腫瘤壞死；而在11例接受納武利尤單抗-伊匹木單抗治療的患者中，27%發生顯著腫瘤壞死。

  這些初步研究提供了新輔助治療在HCC中應用的有力證據，并強調了將切除的腫瘤組織用于深入免疫分析的可能性，這有助于理解ICIs的作用機制。雖然樣本量較小，但這些試驗表明，對于缺乏預先存在的抗腫瘤免疫的患者，CTLA4阻斷（如伊匹木單抗）可能特別有效。

  當前，正在進行更多的試驗以探索HCC患者的其他新輔助治療組合方法。隨著更大規模試驗的進行，預期能夠驗證新輔助治療在改善復發RFS和OS方面的益處，并進一步理解不同HCC病因（如病毒感染和代謝相關性脂肪性肝炎）之間免疫原性的差異。此外，考慮到短期內（如術前22天）就能觀察到深刻的病理反應，未來的研究將探索在輔助治療中繼續使用ICIs的效用，盡管長期PD-1阻斷可能帶來更高的不良反應風險和經濟負擔。

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