FDA解除肺癌TIL療法試驗的臨床限制突破NSCLC靶免耐藥壁壘

  2023年12月27日，IovanceTherapeutics宣布FDA要求治療非小細胞肺癌的IOV-LUN-202臨床暫停入組，以應對近期報告的5級嚴重不良事件（出現1例與非清髓性預處理方案相關的患者死亡事件）。近日FDA宣布，在與FDA和獨立數據監測委員會合作制定安全性監測措施后，將解除部分臨床暫停的IOV-LUN-202試驗，TIL細胞療法LN-145治療非小細胞肺癌的臨床試驗將繼續進行，預計到2025年將完成約120例患者的入組。

  IOV-LUN-202正在研究LN-145治療晚期不可切除或轉移性無EGFR、ROS1或ALK突變的NSCLC患者?；颊弑仨毾惹敖邮苓^化療，抗pd-1藥物，以及至少1種針對可操作基因突變的額外靶向治療。

  初步結果于2023年7月公布，顯示總緩解率(ORR)為26.1%，包括1個完全緩解和5個部分緩解。疾病控制率(DCR)為82.6%。中位反應持續時間(DOR)未達到，范圍為1.4+至9.7+個月。2023年11月的新研究結果顯示，71%的確診應答者持續有效，且確認的DORs大于6個月。

  TIL療法

  TIL療法（TILs）簡而言之就是將手術切除的腫瘤組織中的淋巴細胞分離純化，挑選出其中能特異性抗癌的淋巴細胞，擴增活化后回輸。這類療法擁有30多年的歷史，較早用于惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都給出了不俗的數據。這是TIL療法在轉移性NSCLC中的初項結果。

  這項單臂、開放標簽的1期試驗涉及20名轉移性非小細胞肺癌患者，其中16名患者后來接受了TIL。中位年齡為54歲；所有患者在納武利尤單抗單藥治療后均出現疾病進展。

  研究發現，在一些患者中，聯合輸注TIL、淋巴細胞清除和IL-2方案可介導腫瘤消退（包括完全緩解），毒性可控。研究達到“安全性”的主要終點，即達到預先設計的嚴重毒性發生率≤17%。在13名可評估的患者中，3名確認有反應，11名患者的腫瘤負荷減少。兩名患者在TIL治療后1.5年取得了持久的完全緩解。一名獲得持久、完全緩解的患者為PD-L1陰性、從不吸煙、腫瘤突變負荷（TMB）低且對納武利尤單抗難治。

  這對于從不吸煙的患者來說可能是一個好消息，因為免疫檢查點抑制劑歷來對他們的療效有限。低腫瘤突變負荷、PD-L1陰性和從不吸煙是免疫耐藥的三個因素，盡管如此，TIL療法仍產生了完全緩解。

  TLI療法在其他領域的巨大潛力

  TIL療法治療黑色素瘤

  近日，TIL療法Lifileucel（LN-144）已完成生物制品許可申請（BLA）的滾動式遞交過程。有望成為全球初款TIL細胞療法。適應癥為PD-1/PD-L1治療后進展的晚期黑色素瘤。此次滾動上市申請基于II臨床試驗C-144-01的陽性結果。

  C-144-01研究入組患者為既往接受過包括PD-1抗體在內≥1次全身治療的不可切除或轉移性黑色素瘤；如果患者BRAFV600突變陽性，則采用BRAF抑制劑±MEK抑制劑聯合治療。

  該研究共分為4個隊列：

  隊列1患者接受非冷凍保存的TIL產品治療；

  隊列2和隊列4患者皆接受經冷凍保存的TIL治療；

  隊列3為重復接受TIL治療患者。

  非冷凍保存的TIL產品（Gen1）是一種不通過冷凍保存的TIL療法。Gen1產品通常用于TIL療法開發的早期階段，其中TIL在體外擴增后立即注入患者，因此不需要被冷凍。這與冷凍保存的TIL產品（Gen2）工藝有所不同，后者會被冷凍以備后續使用，以實現長期儲存和運輸。

  研究結果顯示，經過獨立影像學委員會(IRC)評估，隊列2的客觀緩解率（ORR）為34.8%；隊列4的ORR為28.7%；隊列2+4的總ORR為31.4%。

  FDA早在2021年4月就承認了TIL的潛力，授予TIL療法ITIL-168“孤兒藥”稱號，用于治療IIB～IV期黑色素瘤患者。AACR（美國癌癥研究協會）大會上，InstilBio公司公布了ITIL-168的回顧性研究數據：從2011年10月至2019年8月，共21位晚期黑色素瘤患者入組了臨床試驗，接受TILs細胞治療，結果顯示：總體客觀反應率（ORR）67%。其中完全緩解率（CR）19%；部分緩解率（PR）48%；疾病控制率（DCR）高達86％！

  在ESMO大會上，TIL療法初個Ⅲ期試驗數據公布。在M14TILⅢ期試驗中，將168例不可切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者隨機分配到CTLA-4抑制劑伊匹木單抗的免疫治療或TIL治療。大多數患者先前的抗PD-1治療失敗。結果顯示，接受TIL治療的患者中位無進展生存期顯著延長，為7.2個月，而接受伊匹木單抗的患者為3.1個月;對TIL的總體反應率為49%，而伊匹木單抗為21%;中位總生存期為25.8個月vs18.9個月。這種全新的個體化細胞免疫治療策略顯著提高了晚期黑色素瘤患者的無進展生存期。

  TIL療法治療宮頸癌

  LN-145于2019年5月，被FDA授予突破性療法。是基于ASCO會議上報道的一項II期C-145-04研究，該研究是一項正在進行的，開放標簽，多中心的臨床試驗，用來評估LN-145TIL治療晚期宮頸癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日，該研究納入了27例宮頸癌患者，這些患者至少接受過一次化療治療，平均之前接受過2.6種治療。這些患者接受了第2代的LN-145輸注，輸注的平均TIL細胞為28x109?；颊咴谳斪⑶敖邮芤恢艿沫h磷酰胺，氟達拉濱進行預處理，清除淋巴細胞，然后接種較多6劑IL-2（600,000IU/kg）。主要終點是客觀反應率ORR;次要終點包括DOR，DCR和安全性。

  經過3.5個月的中位隨訪，發現ORR為44%，疾病控制率DCR為89%。1例患者達到完全緩解，9例達到部分緩解，2例達到未確認的部分緩解。不良事件可耐受，主要就是淋巴細胞清除和IL-2方案帶來的副作用一致。

  TIL治療晚期結直腸癌

  2016年醫學雜志《新英格蘭雜志》上報導的一款新型免疫療法震驚整個腫瘤界，因為這款療法令致命的晚期KRAS突變的結直腸癌患者肺部7個轉移病灶全部消退。

  一名患有轉移性結直腸癌的50歲女性，在接受放療與化療之后癌癥還是不斷復發，并且癌細胞由結腸轉移到肺部，長出了7個腫瘤。在走投無路的情況下，患者參與到了美國國立癌癥研究所的一項TIL臨床試驗中，并發現腫瘤組織中存在大量KRASG12D突變。該患者接受了單次輸注腫瘤浸潤淋巴細胞，其中約75%CD8+T細胞對突變型KRASG12D有反應，并且對患者的其他突變沒有可檢測到的反應性。

  在細胞治療40天后進行的初次隨訪中，7個轉移性肺部病灶均已消退，并獲得9個月的部分緩解（根據實體瘤的反應評估標準）。后面一個對治療沒有反應的腫瘤則通過手術被醫生切除。如今，患者體內已經檢測不到任何癌細胞了。

  2018年6月4日，期刊《NatureMedicine》就曾發表過一篇關于“TIL免疫療法初次成功應用于晚期乳腺癌并重獲新生”的研究論文。

  一位49歲女性患有雌激素受體陽性和HER2陰性轉移性乳腺癌，對多線化療無效，接受了4種突變蛋白（SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB）的TILs治療；在細胞轉移后6周，目標腫瘤負荷降低51%；在治療22個月后，患者的腫瘤完全消失，且4年后仍未出現進展或復發。

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