“再挑戰”仍有效！奧希替尼“戰線前移”或將打造EGFR全程治療新思路

  肺癌是我國發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%-85%，其中約30%NSCLC患者初診時為可切除的早中期NSCLC。但NSCLC患者術后仍存在較高的復發和死亡風險，因此術后輔助治療尤為重要，對預防復發轉移、提高患者生存率意義重大。

  ADAURA研究結果表明，奧希替尼輔助治療可切除EGFR突變NSCLC可顯著提高患者的無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。不過，好藥先用是否意味著腫瘤進展后將失去抗癌“利刃”？該疑問成為學者關注話題。但對于奧希替尼輔助治療后復發的患者，目前尚不清楚其再次治療是否有效。近期，有文獻報道了既往ADUARA研究中接受3年奧希替尼輔助治療后復發，再次接受奧希替尼治療后達完全緩解（CR）的兩個病例。醫學界特整理該文獻的精華內容，以饗讀者。

  病例1：肺部寡進展后使用奧希替尼，CR持續14.8個月

  59歲女性，既往無吸煙史，診斷為EGFRL858R突變陽性IIA期肺腺癌。行右下肺葉切除術后，接受3年奧希替尼輔助治療，無輔助化療。

  輔助治療6個月后：

  CT常規檢測顯示：右肺下后部新發一個結節，大小為9mm，周圍有磨玻璃樣改變（圖1A），并伴有多發縱隔淋巴結腫大。對多發縱隔淋巴結進行活檢，結果顯示為復發性肺腺癌，伴隨EGFRL858R突變和TP53突變。

  重新開始奧希替尼治療：

  2個月后，CT結果顯示：原有肺結節消散，并且無腫大淋巴結（圖1B），療效評估達CR，并且持續14.8個月。

  該患者低瘤負荷，臨床狀況良好，并在影像學進展后繼續使用奧希替尼，直至32個月后發生疾病進展。后二線使用卡鉑聯合培美曲塞化療，放射學評估療效達部分緩解（PR）。

  病例2：顱內轉移放療后接受奧希替尼，CR超14個月

  80歲女性，既往無吸煙史，診斷為EGFR外顯子21突變IIA期肺腺癌。接受右肺中葉切除術，術后接受了四個周期的順鉑聯合長春瑞濱和3年的奧希替尼輔助治療。

  奧希替尼輔助治療26個月后：

  患者腦、肺部發現疾病復發。因腫瘤復發體積小，未進行活檢。

  患者顱腦接受放療后，再次使用奧希替尼治療：

  9個月后，放射學評估療效達CR，持續時間超14個月。

  打破好藥先用后“無藥可用”難題，

  有望開啟EGFR靶向治療新思路

  近年來，隨著肺癌精準治療的推進，EGFRTKI已成為EGFR突變晚期NSCLC患者的標準治療選擇之一。自從2021年4月奧希替尼用于完全切除的IB~IIIA期EGFR敏感突變NSCLC患者術后輔助治療適應證獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市以來，憑借優越的療效和良好的安全性為廣大EGFR突變NSCLC患者帶來了生存獲益。奧希替尼輔助治療適應證的獲批是目前肺癌術后輔助治療領域的一次重大的創新性突破。

  然而，仍有部分患者存在奧希替尼輔助治療后存在復發轉移的現象。針對第三代EGFRTKI奧希替尼治療后產生耐藥性，以及輔助治療后復發的腫瘤是否會出現耐藥克隆，奧希替尼的再次挑戰是否會變得徒勞，尚不明確。目前有研究人員考慮出現獲得性耐藥，提出了替代治療測序方案，比如，第一代EGFRTKI用于輔助治療，奧希替尼保留用于復發時的后續治療。

  而上述來自ADUARA研究中奧希替尼耐藥后，再次使用奧希替尼治療獲得超過14個月CR的兩例病例提示：奧希替尼輔助治療3年后，再次使用奧希替尼仍然可能有效。無論停止奧希替尼輔助治療后的無復發間隔（6個月和26個月）如何，再次服用奧希替尼的患者都有持久的反應。

  并且，患者1的系列分子檢測結果發現沒有耐藥基因突變，這說明在復發時可能不存在獲得性耐藥機制，因此保持了對奧希替尼的敏感性。但非常遺憾，患者2并未進行連續活檢和分子檢測，并且患者數量較少，未來還需要更多的臨床案例和試驗證據來解答。

  綜上，雖然此次報道僅有兩個病例，存在局限性，但打破了好藥先用后“無藥可用”的臨床難題，作為先驅案例增強了研究人員深入探索的信心，期待未來有更大型的前瞻性研究，探索在該人群的更佳后續治療方案，以此提高此類型患者的生存時間。

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