忘記肺癌、乳腺癌或前列腺癌：為什么腫瘤需要重新命名？

  2024年2月1日，法國GustaveRoussy研究所的FabriceAndre研究團隊在Nature期刊發表了一篇題為：Forgetlung,breastorprostatecancer:whytumournamingneedstochange的評論文章，在文中作者提出根據分子分型，而非腫瘤起源或轉移器官分型，可以在治療過程中更好的提升患者愈后。

  研究背景

  在過去的一個世紀里，治療癌癥患者的兩種主要方法--手術和放射--都側重于腫瘤在身體特定部位。這導致腫瘤內科醫生和其他醫療服務提供者、監管機構、保險公司、制藥公司和患者根據腫瘤起源器官對癌癥進行分類。然而，這種癌癥分類方式與精準腫瘤學的發展之間的脫節越來越嚴重，后者利用腫瘤和免疫細胞的分子圖譜指導治療。

  十多年前，美國研究人員在一項臨床試驗中表明，免疫藥物納武單抗可以改善某些癌癥患者治療效果。在這項包括從黑色素瘤到腎癌等按照起源器官定義不同類型的癌癥患者的試驗中，納武單抗使一些患者的腫瘤縮小了30%以上，但對另一些患者的腫瘤幾乎沒有影響。納武單抗靶向PD1，是PD-L1蛋白質受體，它可以幫助癌細胞免疫逃逸。在腫瘤可被評估的236名試驗參與者中，49人對治療產生了積極反應。關鍵的決定因素是他們的腫瘤細胞是否高表達PD-L1。

  合乎邏輯的下一步應該是開展臨床試驗，測試納武單抗和其他PD1抑制劑對強表達PD-L1的轉移性腫瘤患者的作用，而不論其癌癥起源于哪個器官。但由于癌癥被分為乳腺癌、腎癌、肺癌等，研究人員不得不針對每種疾病類型依次進行臨床試驗。

  大約十年來，數百萬腫瘤表達高水平PD-L1的患者無法獲得相關藥物，因為在他們患病時，尚未針對他們的癌癥類型進行試驗?；加心承┍磉_PD-L1的乳腺癌或婦科癌癥的患者需要等待7-10年才能獲得PD1抑制劑。

  過去十年中，大多數臨床試驗藥物都經歷了類似的情況。其中包括PARP抑制劑，它可以殺死攜帶乳腺癌基因BRCA1和BRCA2突變的腫瘤細胞?，F在已經知道，這些突變發生在傳統定義的多種腫瘤"類型"中，而不僅僅發生在乳腺癌中。

  轉移性癌癥約占癌癥死亡人數的67-90%，并且患者幾乎總是進行系統治療。為了改善轉移性癌癥患者治療，迫切需要從使用基于器官的癌癥分類轉向使用基于分子的癌癥分類。這將需要徹底改變腫瘤學的架構、實施和教學。

  一個世紀的習慣

  在法國和其他一些歐洲國家，如果患者服用的藥物在試驗中沒有按照癌癥的起源器官進行定義，則不能獲得報銷。同時，大多數腫瘤學組織，如美國臨床腫瘤學會和歐洲腫瘤內科學會（ESMO），都根據"起源器官"來組織會議和發布指南。在過去十年中，癌癥中心和大學已將腫瘤學轉變為多個器官特異性亞?？?。醫院設有乳腺癌病房、肺癌病房等；醫學生可學習胃腸病學和肺病學等課程；臨床前研究、臨床試驗和治療方案通常都是針對特定器官的?？?。這種根據癌癥起源器官對癌癥進行分類和治療的做法，在多個方面阻礙了醫學的進步。

  首先，它與目前正在形成的科學認識背道而馳。過去二十年的癌癥研究主要是在細胞和分子水平上描述腫瘤的特征，研究結果表明，驅動腫瘤進化的一些分子事件在不同"類型"的癌癥中是共有的。例如，抑癌基因TP53的突變是大多數癌癥類型的特征。此外，大多數癌癥類型還可以細分為不同的分子亞群。一些肺癌的表皮生長因子受體（EGFR）基因發生突變，一些肺癌患者的MET基因發生突變，還有一些肺癌患者的ALK基因發生易位。

  其次，如前所述，根據癌癥發生的器官對癌癥進行分類，使患者更難獲得對其有幫助的藥物。事實上，隨著越來越多的藥物利用先進的生物技術開發出來，在監管機構批準使用治療方法時，基于分子的分類可能會變得越來越重要。

  例如，抗體偶聯藥物（ADC）是一種針對多種癌癥表達的膜蛋白的抗體，可將化療藥物送入腫瘤細胞。ADC藥物曲妥珠單抗已在一期和二期試驗中顯示出治療HER2基因過表達或突變癌癥患者的前景，無論他們的癌癥起源于哪個器官。

  基于分子的分類也可以提高人們對治療的依從性。根據經驗，任何兩個被診斷為同一癌癥類型的人都可以接受不同的治療，這會引起混亂和誤解。大多數人對身體部位比對基因名稱更熟悉。但每個患者只會受到大約一到四種分子突變的影響，這限制了任何一個人需要接收的新信息的數量。如果患者也被告知驅動癌癥的生物學機制，他們將更好地理解治療的基本原理。為了支持這一點，過去二十年的研究表明，告訴艾滋病毒感染者為什么他們的治療應該與他們的病情相匹配——通過血液中CD4細胞計數來追蹤——可以使他們對治療的依從性提高5%。

  改變的方式

  自2012年初次試用納武單抗以來，情況已開始朝著更好的方向發展，特別是在監管機構批準以分子靶點而非癌癥起源器官為重點的藥物方面。2017年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準使用帕博利珠治療DNA錯配修復系統存在缺陷的腫瘤細胞，無論癌癥起源于哪個器官。2020年，該機構確定，帕博利珠也可用于治療存在大量突變的腫瘤患者。隨后幾年，該機構又根據藥物的生物靶點，批準使用其他幾種藥物治療癌癥。然而，其他監管機構和整個癌癥界的觀念還需要有更大的轉變。要實現這一目標，至少需要在四個方面采取措施。

  改進指導和方法

  監管機構、科學協會和保險公司需要更好地定義臨床前和臨床證據，以確定在治療方面，特定的分子改變是否應優先于癌癥起源器官。一些科學學會，如ESMO，已經在制定指導方針。美國食品和藥物管理局正在努力確定何時可以根據分子標記物批準藥物，而不管癌癥起源于哪個器官。

  在其他情況下制定的醫療實踐指南可以對此有所幫助。例如，一種名為"臨床獲益量表"的工具可以讓臨床醫生根據各種標準對藥物的療效進行排序。每種藥物都會根據臨床試驗中人們對藥物的反應、毒性、對試驗參與者存活率的影響等進行評分。同樣，臨床醫生也會使用《ESMO靶點臨床可操作性量表》，根據分子改變對患者治療的重要性證據的強度對分子改變對臨床重要性進行排序。

  但是，制定此類指南的關鍵步驟是建立方法學和統計學工具。例如，在調查一種藥物對多種癌癥類型的影響的臨床試驗中，應該包括多少人，代表多少種癌癥類型？或者，什么樣的方法可以證明兩種腫瘤類型對藥物的反應性沒有差異？

  重構腫瘤學

  鑒于癌癥中心和大學醫院在分子腫瘤學方面的專業知識，這些機構可以首先解決醫院重組的問題。這些機構可以建立以分子分析解讀為中心的器官診斷小組。事實上，包括研究者工作的法國維勒瑞夫古斯塔夫-魯西醫院的國家腫瘤預后醫學中心在內的幾家機構已經成立了專門分析患者分子特征的團隊，無論癌癥類型如何。

  對于那些沒有專注于系統療法的小型醫院來說，采用這種方法會更加困難。但是，研究員職位有助于機構間的知識轉移，并提高人們對在治療計劃中優先考慮驅動癌癥的分子機制的認識。

  提高分子檢測的可及性

  除非有更多的人能夠通過檢測發現腫瘤細胞中的分子變化，否則我們所呼吁的轉移性癌癥分類方法改變是不可能實現的。自2020年起，ESMO等協會建議所有晚期肺癌患者接受多基因檢測。然而，一項涉及美國約3.8萬名在2010年至2018年期間確診的肺癌患者的研究顯示，只有22%的患者的病歷中有分子檢測結果。這與在美國和其他地方進行的其他研究結果一致。

  要確保所有確診為轉移性癌癥的患者都能接受分子檢測，就必須降低這些檢測的成本。目前，在美國，每次檢測的費用約為3000美元，在歐洲約為1000美元。

  但價格正在快速下降：如今，全基因組測序的費用通常在330美元左右，而幾年前則超過1100美元。一些癌癥中心正在開發自己進行分子分析的方法，從而不必依賴診斷公司。此外，在未來幾年里，人工智能還能以低成本從常規病理切片中識別基因組異常。這些創新技術甚至可以使中低收入國家廣泛采用分子檢測成為可能。

  相關文章

  2024年1月4日，同濟大學醫學院/附屬上海市肺科醫院張鵬教授團隊、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心季紅斌研究員團隊、高大明研究員團隊合作在Cell發表題為“ProteogenomicCharacterizationofSmallCellLungCancerIdentifiesBiologicalInsightsandSubtype-SpecificTherapeuticStrategies”的新成果，研究者在國際上初次大規模對小細胞肺癌臨床隊列開展蛋白質組和磷酸化蛋白質組表征，全面繪制了小細胞肺癌蛋白基因組學圖譜，系統揭示了小細胞肺癌的分子特征，提出新的分子分型及其針對性的個體化治療策略，為深入理解小細胞肺癌的發病機制及其臨床治療策略改善奠定了堅實的基礎。

  簡評

  腫瘤按照器官分型是醫學發展至今的傳統，但隨著分子生物學與細胞生物學以及測序技術的高速發展，分子分型已經重新定義了腫瘤生物學，將在各領域的發展引入細胞，甚至亞細胞層面，而臨床轉化作為基礎研究的落腳點，更應與時俱進。下一步研究應聚焦于制定嚴謹的臨床評估與統計機制，確定分子分型相比器官分型的理論優勢，為領域革新奠定扎實基礎。

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