術前靶向藥治療，局部晚期肺癌患者3年生存率較高

  III期ALINA研究證實ALK陽性IB-IIIA期非小細胞肺癌患者手術后接受2年阿來替尼輔助治療，相比輔助化療可顯著降低復發風險，目前阿來替尼輔助治療適應癥已申報并獲受理。既然阿來替尼可以在手術后用，那么能否繼續前移到手術前用，實現疾病降期呢？

  去年美國胸外科協會年會報道了廣東省人民醫院一項ALK-TKI新輔助治療的回顧性研究，研究結果顯示阿來替尼新輔助治療IIIA-IIIB期ALK陽性非小細胞肺癌的病理完全緩解率（pCR率）達到35.3%，中位無進展生存期顯著優于克唑替尼新輔助治療，3年無進展生存率達72.6%，總生存期也有改善趨勢，3年生存率較高。

  1、阿來替尼新輔助治療pCR率達35.3%，淋巴結降期率達71.4%

  研究納入在廣東省人民醫院進行治療的40例ALK陽性、IIIA-B期非小細胞肺癌患者，患者之前未接受過靶向治療或免疫治療?；€時，患者的平均年齡為49歲，52.5%的患者為男性，77.5%的患者從不吸煙。其中19例患者接受了克唑替尼治療，21例患者接受了阿來替尼治療?？傮w中位治療持續時間為96天，其中阿來替尼組為103.5天，克唑替尼組為81.5天。

  兩組基線狀態基本平衡，阿來替尼組治療持續時間較長，不過后續分析顯示是否pCR與治療時間無關

  阿來替尼組和克唑替尼組的客觀緩解率為71.4%和73.7%，差異不明顯。主要病理緩解率（MPR殘余活腫瘤細胞≤10%）分別為64.7%和46.2%。病理完全緩解率（pCR殘余活腫瘤細胞為0）分別為35.3%和15.4%，阿來替尼組病理緩解率數值上優于克唑替尼。

  在25例病理確診為淋巴結陽性的患者中，N降期率為60%，其中阿來替尼組為71.4%，克唑替尼組為45.5%。

  新輔助ALKTKI治療的病理緩解和影像學緩解匯總，紅色為阿來替尼，藍色為克唑替尼。

  2、新輔助ALK-TKI治療不影響手術

  在克唑替尼組中，13例患者接受了根治性手術，1例患者接受了局部放療，5例患者繼續接受TKI治療。在阿來替尼組中，17例接受了根治性手術，3例接受了局部放療，1例繼續接受TKI治療。

  在接受手術的患者中，所有患者均進行了R0切除，未進行術后放療。中位手術時間、住院時間和術中失血量分別為150分鐘、5天和37.5毫升。組間沒有發現顯著差異。只有兩例患者出現Clavien-Dindo評分2級術后并發癥。10.3%(3/29)的患者在微創肺葉切除術期間轉為開胸手術。兩組術后30天或90天均無死亡病例。

  3、阿來替尼新輔助治療3年無進展生存率72.6%

  中位隨訪時間為35.2個月后，阿來替尼新輔助治療的患者中位無進展生存期（PFS）相比克唑替尼顯著延長（未達到vs.17.9個月，p=0.002），阿來替尼組的3年PFS率為72.6%，而克唑替尼組僅為11.5%?？偵嫫冢∣S）方面，阿來替尼組也有改善趨勢（未達到vs62.6個月，p=0.226），阿來替尼組3年OS率為較高，而克唑替尼組則為83.3%。

  左上是全體患者的PFS和OS曲線，左下為阿來替尼組（藍色）和克唑替尼組（橙色）的PFS和OS曲線，右為PFS獲益的單因素和多因素分析，疾病分期為IIIB和阿來替尼獲益更大

  4、腦部是主要復發/進展部位，阿來替尼降低腦轉移風險

  阿來替尼組21例患者中有3例（14.3%）出現疾病復發或進展，其中2例為腦轉移，1例局部復發，這些患者疾病復發或進展后都接受了阿來替尼的治療，仍然生存?？诉蛱婺峤M19例患者中17例（89.5%）出現疾病復發或進展，超過一半為腦轉移，后續治療既有各種ALK-TKI，也有化療、放療。

  復發后的后續治療方面，2例患者后續接受了化療，OS較短，分別為15.2個月和25.6個月。其他患者接受ALK-TKI（73.3%）聯合（26.7%）或不聯合伽馬刀，均有良好療效，80%的患者仍然生存。

  復發模式和后續治療圈層圖，左為阿來替尼，右為克唑替尼，內圈為新輔助治療的影像學緩解情況，PR為部分緩解，SD為穩定。中圈為復發部位，橙色為腦轉移，黃色為局部復發，橙黃為廣泛轉移，外圈為后續治療。

  5、病理緩解和手術是否影響生存獲益？

  由于pCR樣本太少，因此僅分析MPR對生存的影響，總體來說新輔助ALK-TKI治療達到MPR的患者OS有獲益趨勢，但差異未有統計學顯著性。具體來說阿來替尼組MPR患者相比未達MPR患者有PFS獲益趨勢，但OS方面由于全組未有患者死亡，因此無法分析?？诉蛱婺峤M則無論是否達到MPR，中位PFS無明顯差異，而OS方面則是MPR患者有獲益趨勢。

  總的來說ALK-TKI新輔助治療后達到MPR是有益的影響，不過這個研究樣本量太少，統計效力不足。

  那么對于III期這類臨床上被認為是局部晚期的患者手術能否改善生存呢？在這個研究中，不論阿來替尼組還是克唑替尼組，是否手術對OS無明顯影響，手術患者有一定獲益趨勢，這可能是因為隨訪時間較短和樣本量較少。

  6、總結

  廣東省人民醫院的回顧性研究提示局部晚期的ALK陽性非小細胞肺癌進行新輔助ALK-TKI治療是可行的，尤其是阿來替尼新輔助治療的pCR率達到35.3%，這與新輔助免疫+化療相近，而且2年、3年PFS率達72.6%，高于ALINA研究中IIIA期輔助化療組（60%-50%），但低于阿來替尼輔助治療組（92.7%），不過需要注意新輔助阿來替尼研究的患者含有IIIB期，疾病分期更晚，PFS率更低有一定合理性。

  當然也可能是因為缺少術后輔助治療所致，畢竟III期患者存在不少隱匿轉移，即使新輔助治療達到pCR，也只代表解決了原發灶，如不接受術后輔助治療仍有不少患者出現復發。

  總之，阿來替尼新輔助治療具有改善局部晚期ALK陽性非小細胞肺癌生存的潛力，需要進行更大樣本的隨機對照研究進行驗證。

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