肺腺癌無效藥大揭秘：全面了解TP53突變！

  TP53是許多癌癥中常見的突變基因，對于肺腺癌(LUAD)的存活期產生重要影響。在未經治療的肺部腫瘤中，TP53突變導致惡性細胞失去肺泡特性，并引發高度增殖和熵的基因表達。此外，TP53突變肺腺癌腫瘤中存在由巨噬細胞和成纖維細胞組成的多細胞腫瘤生態位，并存在空間相關的血管抑制和免疫檢查點相互影響。因此TP53基因突變可能影響免疫療法的反應。

  非小細胞肺癌（NSCLC）可根據不同組織學亞型進行分型?；蚪M變異被用來分類NSCLC的分子亞型，并用于選擇治療方法。靶向治療很大的改善非小細胞肺癌患者的生存率。另外免疫檢查點抑制劑（ICIs）也可以用做一線用藥。在NSCLC中，TP53是常見的突變基因，它與腫瘤的進展和轉移有關。

  研究結果

  LUAD中惡性細胞程序的二分活性與生存相關

  研究發現，TP53突變型和TP53野生型肺腺癌惡性細胞之間在惡性程序的活性評分上存在差異。TP53野生型與較短生存期相關的程序有關，并且顯示出TP53靶點表達減少。然而，TP53突變型和TP53野生型腫瘤的單核苷酸改變或CNA數量沒有顯著差異。RNA數據也證實了TP53突變型和TP53野生型肺腺癌之間在惡性程度上的差異。

  在不同的TP53變異和共突變類別中觀察到一致的癌癥內在變化

  EGFR和KRAS共突變對TP53突變型肺腺癌內在變化有潛在聯合影響。研究使用TCGA隊列被分為6個子集，根據這三個基因的不同突變狀態，并發現TP53突變腫瘤與TP53、KRAS、EGFR野生型腫瘤相比，顯示TP53靶標和AT2樣評分降低，CC.G2/M評分增加。此外，單獨具有TP53突變或與KRAS聯合但不與EGFR聯合的腫瘤的糖酵解缺氧和pEMT評分增加，而EGFR突變抵消了TP53誘導的對糖酵解缺氧和pEMT的影響。

  TP53突變人類腫瘤和小鼠模型中的變化

  在KRAS-G12D體細胞激活的小鼠以及TP53突變肺腺癌腫瘤中，肺泡細胞身份喪失并恢復為高可塑性細胞狀態的現象。與這種現象相關的是TP53的突變和關鍵缺氧轉錄因子Hif1a的表達。此外，TP53突變細胞在信號熵上的增加，對惡性程序活動變化有影響，TP53突變肺腺癌腫瘤的惡性細胞具有高熵性、可塑性，并與不良結果相關的程序相關

  TP53突變肺腺癌可抑制血管形成并促進EMT

  在TP53突變肺腺癌中，內皮細胞比例下降，在研究中發現，TP53突變腫瘤中，不論是否存在KRAS和EGFR共突變，都觀察到內皮細胞比例下降，在DNE和LOF類型的TP53突變體中，內皮細胞比例下降較為顯著，根據正常肺中內皮細胞亞群的標記物表達，研究者注釋了9個內皮細胞亞群，包括需氧細胞、動脈細胞、毛細血管細胞、血管內皮細胞、淋巴細胞、肺靜脈細胞和全身靜脈細胞。使用RNA數據，進一步支持了TP53突變與氣體交換減少之間的關聯，TP53突變導致氣體交換減少，從而為腫瘤細胞在肺泡周圍區域得到選擇性優勢提供了機會，該研究揭示了TP53突變與肺腺癌中內皮細胞比例下降和氣體交換的相關性。

  在TP53突變肺腺癌中，惡性細胞和內皮細胞之間的空間相關表達較豐富，這可能解釋了亞群和血管化的減少。此外，在NSCLC中間質細胞的異質性在腫瘤進展和患者生存中起著潛在的作用。研究還分析了腫瘤中間質細胞的子集，并發現它們與不同的活性調節子相關。

  總結和討論

  目前靶向治療主要針對致癌驅動突變和染色體重排，但對于TP53突變暫時沒有有效的療法。TP53突變在腫瘤中非常常見，并且受到廣泛研究。研究表明，恢復Tp53表達可以導致小鼠腫瘤消退，因此人們試圖通過恢復野生型p53活性治療TP53突變腫瘤。研究者推測，在TP53突變的NSCLC中，對腫瘤微環境（TME）進行細胞和空間分析可以更詳細地了解TP53突變如何影響患者的生存期，并為新的治療機會提供可能。研究采用了多種技術手段，包括單細胞RNA測序、全外顯子測序（WES）、空間轉錄組學和多重免疫熒光（mIF）組織切片。這項研究提供了迄今為止較全面的NSCLC多組學圖譜，并為科學界提供了寶貴的細胞注釋、標記和綜合數據集資源。

  本研究通過綜合分析揭示了TP53突變與腫瘤微環境的重塑之間存在的關系。TP53突變腫瘤中存在著惡性細胞和內皮細胞之間的配體-受體相互作用，這種相互作用在抑制血管化過程中發揮著重要作用。另外，內皮細胞的TP53突變特異性耗竭會導致惡性細胞中缺氧和pEMT程序表達的增加，從而增加了腫瘤存活和轉移的風險。在實驗模型和細胞系中的分析結果也支持了TP53突變對腫瘤微環境（TME）的影響。此外，突變型p53與腫瘤的轉移潛能相關，并對腫瘤間質和腫瘤免疫產生影響，進一步影響患者的預后結果。

  TP53突變導致腫瘤微環境（TME）中骨髓細胞和B/T細胞的增加浸潤。TP53突變引起了T細胞的耗竭以及表達SPP1的腫瘤微環境的富集。TP53突變型腫瘤具有更具免疫原性的腫瘤微環境，與TP53野生型相比，對免疫治療有更好的反應，同時具有KRAS-TP53共突變的腫瘤與單獨KRAS突變相比有更好的免疫治療反應。其他突變（如KRAS、STK11、KEAP1）與野生型相比可能免疫治療反應較差，而TP53突變的腫瘤具有更高的PD-L1表達。然而，當前針對TIGIT或聯合PD1/PD-L1治療的試驗結果并不理想，需要進一步研究以確定對TP53突變患者有益的治療策略。

  本研究中引入的方法可以應用于研究肺癌和其他腫瘤類型中TP53突變或其他突變對腫瘤微環境(TME)的影響。這些方法不僅可以幫助研究者了解TME的變化，還可以推斷多細胞途徑和群落。通過這些方法，我們可以找到更有效的治療腫瘤抑制因子的途徑。

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