8線治療，OS超50個月，這則肺癌綜合治療病例值得學習！

  廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的惡性程度高，易復發，生存期短，預后差，正規治療后OS僅為6-10個月。長期以來，鉑類化療作為SCLC的核心方案，療效好但易復發，1年復發率達到80%，化療后進展的后線治療選擇更有限。免疫治療的出現拓寬了ES-SCLC的治療選擇范圍，并在一定程度上改善了ES-SCLC患者的生存質量，但效果仍難盡如人意，后線免疫聯合治療方案在SCLC中的客觀緩解率（ORR）僅為33.3%。在臨床實踐中，ES-SCLC患者的個體異質性大、情況變化復雜，治療方案的選擇需不斷摸索改進，以延長患者生存。

  近日，發表在FrontiersinImmunology上的一篇病例報告+文獻綜述引起小編關注，該病例中，ES-SCLC患者在八線治療后獲得了令人震驚的45個月的無進展生存期（PFS）和超過50個月的總生存期（OS）?；颊吣退幥闆r如何變化？研究者怎樣根據病情變化選擇治療方案？醫學界特對本例進行整理報道，并邀請到通訊作者，中日友好醫院的崔慧娟教授進行病例解讀與點評，和廣大讀者一起學習ES-SCLC在精準治療時代的探索之路！

  病史回顧：

  8線治療，4線化療，治療方案怎么選？

  57歲女性，2018年1月因“咯血”入院。既往史無特殊。血生化檢查顯示腫瘤標志物顯著升高，包括神經元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放前肽（Pro-GRP）。胸部CT和PET-CT懷疑左側晚期中央型肺癌伴縱隔、肺門多處淋巴結轉移，伴胸腔積液，腦磁共振成像（MRI）未見腦轉移。纖維支氣管鏡活檢確診為ES-SCLC，cT2bN3M1a，IVa期。

  免疫組織化學分析顯示：CD56（+）、CgA（±）、Syn（+）、CK（AE1/AE3）（核周點狀+）、CK5/6（–）、CK7（-）、NapsinA（-）、TTF-1（+）、Ki-67（80%+），PD-L1<5%。

  基因檢測結果顯示：腫瘤突變負荷（TMB）為1.82，微衛星穩定（MSS）。

  治療轉歸：

  多線化療后再進展，免疫治療破瓶頸

  2018.01-2018.07

  一線治療方案：EC方案（依托泊苷+卡鉑）+放療

  轉歸：部分緩解（PR），PFS6個月。隨后疾病進展，左鎖骨上淋巴結轉移。

  2018.07-2018.12

  二線治療方案：NI方案（長春瑞濱和異環磷酰胺）→安羅替尼

  轉歸：疾病穩定（SD），PFS5個月。隨后疾病進展，左鎖骨上淋巴結轉移。

  2018.12-2019.03

  三線治療方案：PI方案（伊立替康和洛鉑）

  轉歸：SD，PFS3個月。隨后疾病進展，肝轉移，左頸部淋巴結增大。

  2019.03-2019.04

  四線治療方案：TC方案（白蛋白紫杉醇聯合順鉑）

  轉歸：SD，PFS1個月。隨后疾病進展，左頸部、左鎖骨淋巴結增大，NSE、Pro-GRP升高。

  在四線系統化療后，盡管病變在短時間內獲得了控制，但后來仍出現了疾病進展。在制定進行化療后進展的SCLC后線治療方案時，免疫治療成為了研究者的選擇。

  2019.08-2020.03

  五線治療方案：白蛋白紫杉醇+特瑞普利單抗（PD-1抑制劑）→特瑞普利單抗維持

  轉歸：SD，PFS7個月。隨后疾病進展，左頸部淋巴結腫大。

  2020.03-2020.10

  六線治療方案：EC方案+替雷利珠單抗（PD-1抑制劑）

  轉歸：SD，PFS7個月。隨后疾病進展，胸部CT顯示原發病灶有輕微進展，新發胸腔積液和心包積液，全身骨掃描顯示多處骨轉移。

  2020.10-2021.03

  七線治療方案：吉西他濱+替雷利珠單抗→替雷利珠單抗維持

  轉歸：SD，PFS5個月。隨后疾病進展，左鎖骨上淋巴結增大。

  2021.03-2022.02

  八線治療方案：安羅替尼+度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）

  轉歸：SD，PFS11個月。

  后面，患者因急性心臟疾病于2022年3月去世。

  病例討論：

  ES-SCLC普遍預后差，如何實現長生存？

  在ES-SCLC患者預后普遍較差、生存期普遍較短的情況下，該患者通過不斷的治療嘗試，獲得了長達超過50個月的OS。研究者指出，該患者的病例呈現出幾個特點：

  盡管確診ES-SCLC并接受了八線治療，該患者仍實現了長期生存，且未對生活質量產生重大影響。

  盡管接受過四線化療，患者仍可從化療聯合免疫治療中獲益。

  盡管出現多次免疫治療抵抗，切換不同的免疫檢查點抑制劑（ICIs）后，患者仍可從免疫治療中獲益，并在免疫治療階段獲得了近30個月的PFS。

  既往的文獻綜述指出，身體狀況較好、對鉑類藥物敏感且無肝或腦轉移且堅持積極密切隨訪的ES-SCLC患者可能具有更好的預后，并有可能實現長期生存[4]。這與該患者的特點相符合。但ES-SCLC長生存的報道有限，且多為單病例報道，還需更多更嚴謹的研究設計來得出更為可靠的結論。

  該ES-SCLC患者從免疫治療獲益巨大，不僅為SCLC免疫治療的藥物選擇提供了新的思路，也提示了免疫治療在ES-SCLC中機制探索的潛在方向。

  首先，化療的作用仍不容忽視?；颊咴诮邮苊庖咧委熐?，進行了四線化療。通常情況下，指南和共識都主張三線以后化療以單藥治療為主，但是此患者既往化療結果顯示屬于鉑敏感，并且雖然經過了多線治療，體質無明顯下降，所以在六線治療時仍然用了含鉑雙藥方案，取得了不錯的效果。并且根據患者的副反應，巧妙地選擇卡鉑、順鉑、洛鉑，使效果更佳，副反應較低，患者能夠耐受化療。

  化療藥物對腫瘤細胞的破壞可能導致了抗原的釋放，打破了免疫逃逸，從而為ICIs的起效提供了有利的腫瘤微環境。

  第二，ICIs的作用模式可能影響治療過程中的藥物選擇。在本例中，患者在五線特瑞普利單抗治療失敗后，換用另一種PD-1抑制劑替雷利珠單抗，仍然實現了SD。這可能與特瑞普利單抗與替雷利珠單抗作用機制的細微差別有關。此外，在七線治療失敗后換用PD-L1抑制劑度伐利尤單抗，患者獲得了令人驚喜的11個月PFS。既往有研究指出，在阻斷PD-1/PD-L1信號通路時，PD-L1抑制劑比PD-1抑制劑更有效，本例在SCLC中證實了這種傾向，也為ICIs序貫治療的選擇提供了新的策略。

  抗血管生成策略與免疫治療具有協同作用。ICI聯合抗血管生成治療已被證明可以在非小細胞肺癌（NSCLC）中提高療效，這可能與抗血管生成藥物可以抑制腫瘤血管生成、減少腫瘤供血、改變腫瘤微環境有關，這表明該機制可能在SCLC中同樣發揮作用。

  第三，中藥的配合不容忽視。中日友好醫院中西醫結合腫瘤科是一個西醫很強中醫更強的腫瘤內科，在患者治療中始終應用中藥，化療階段主要是減輕化療的副反應，如惡心、食欲不振、便秘、手足麻木等等，增強患者的體力；免疫治療階段中藥還肩負了減少免疫副反應的角色。中藥的應用，使該患者雖然多程治療，體力仍然很好，為后續治療提供了基礎和底氣。

  總的說來，本例為免疫治療時代下，SCLC患者在一種或多種ICI療法取得進展后序貫應用不同的ICIs以實現免疫再激發的有效性和安全性提供了客觀證據。不管是各項臨床試驗的理想結果，還是本例的長生存期病例報告，都為研究者以及SCLC患者帶來了新的希望。我們有理由相信，隨著研究的不斷深入，免疫治療正在為SCLC患者帶來更深層的獲益。

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