難治性癌種Biomarker探索丨確定胰腺癌和膽道腫瘤的生物標志物

  這篇文章的影響因子并不高，發表在ClinicalandTranslationalOncology期刊上的一篇文獻《ExpertconsensusoftheSpanishSocietyofPathologyandtheSpanishSocietyofMedicalOncologyonthedeterminationofbiomarkersinpancreaticandbiliarytractcancer》，之所以翻譯這篇文章，源于近期主要的精力都放在胰腺癌和膽道惡性腫瘤等難治性癌癥，隨著腫瘤精準治療理念的普及，對于這些高度異質性的難治性癌癥的治療，自然是期望通過Biomarker的探索，實現同病異治。

  ——摘要——

  胰腺癌和膽道癌的預后較差。近年來，新診斷技術的發展，有效促進了臨床醫生有關這些腫瘤發展中涉及的主要基因改變。多項研究也評估了部分生物標志物在癌癥治療中的作用，如胰腺癌中的BRCA、膽道癌中的IDH1或FGFR2以及微衛星不穩定性或NTRK融合突變，以預測不同Biomarker患者人群的治療反應情況。西班牙病理學學會（SEAP）和西班牙醫學腫瘤學會（SEOM）出臺了專家共識，回顧了以上生物標志物在致癌過程中的作用及其臨床意義，例如：多項研究探索了生物標志物對特定治療（化療、免疫治療或靶向治療）反應的預測性。在此基礎上，本文提出了一系列優化這些生物標志物測定的建議，以饗讀者。

  ——胰腺癌——

  BRCA1或BRCA2

  晚期胰腺癌有兩種標準一線治療：吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇（AG方案）；葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑的四藥聯合方案（FOLFIRINOX方案）。在臨床實際應用中，選擇其中的一種治療方案。一般情況良好的年輕患者常選FOLFIRINOX方案?；仡櫺耘R床數據表明，攜帶DNA修復基因突變的胰腺癌患者如果接受鉑類化療，其生存率會更好。因此，盡管這些數據未經前瞻性驗證，但DNA修復基因突變的存在是鉑類化療反應的預測性生物標志物。

  POLO研究是一項III期臨床試驗，評估了奧拉帕利作為轉移性胰腺癌患者維持治療的療效，這些患者攜帶BRCA1或BRCA2的突變。這項研究包括3315名患者，其中7.5%攜帶這種突變?；颊呓邮芰酥辽?6周的鉑類化療，80%以上的患者接受了FOLFIRINOX。共有154名化療后未進展的患者被隨機分為奧拉帕利（300mg/12小時）或安慰劑組。這項研究的結果是積極的，實現了其主要目標，即提高無進展生存期：奧拉帕利治療組中位PFS為7.4個月vs.安慰劑組3.8個月（[HR]：0.53）。該研究還報道，奧拉帕利治療組的應答率和應答持續時間高于安慰劑組（分別為23%和24.9個月，12%和3.7個月）。然而，在兩個治療組之間的總生存率（OS）方面沒有觀察到差異（18.9個月與18.1個月；HR:0.91）。因此，BRCA1或BRCA2是否突變，是使用鉑類化療后而無進展，使用奧拉帕利進行維持治療是否有效的預測性生物標志物。根據這些結果，FDA和EMA已批準在以上提到的特性類型胰腺癌患者中使用奧拉帕利作為維持治療。

  KRAS

  93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，一種常見的致病基因。根據公開報道的數據，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現非突變KRAS基因。

  多項公開發表的研究數據表明，與KRAS突變胰腺癌人群相比，在沒有KRAS基因突變的胰腺癌患者中，潛在的可預測療效的Biomarker更多：如BRCA1、BRCA2或BRCA2的伴侶和定位子（PALB2），或在轉染（RET）或NTRK期間重新排列的神經調節蛋白1（NRG1）的體細胞水平融合。

  MSI-H

  截止到目前，免疫治療在胰腺癌中尚未顯示出臨床顯著的療效。目前常用的預測腫瘤免疫治療效果的MSI-H，在胰腺癌中是罕見的Biomarker，比例約為1%。在既往的評估免疫療法療效的研究中，針對不同的MSI-H腫瘤的治療中，胰腺癌僅表現出有限的活性。盡管如此，篩選MSI-H胰腺癌患者，在應用免疫治療時，可能效果更佳。

  二代基因測序技術在晚期胰腺導管癌治療中的臨床應用

  綜上所述，有關胰腺癌治療的預測Biomarker關鍵點整理如下：

  DNA修復基因突變，是鉑類化療療效的預測性生物標志物；

  BRCA1或BRCA2突變，是奧拉帕利維持治療效果的預測性生物標志物；

  KRAS的胰腺癌患者人群，可能更具其他潛在的分子標志物；

  MSI-H的存在是免疫治療反應的預測性生物標志物。

  正在開發的治療晚期胰腺癌的藥物——胰腺癌中ADC生物標記物的蛋白質組分析——

  研究背景

  胰腺癌是一種高度致命的疾病，5年生存率為5-10%。

  如果沒有有效的篩查，大多數患者（50-55%）在診斷時為轉移性疾病。

  對于晚期胰腺癌患者，標準化療組合方案包括FOLFIRINOX和/或吉西他濱/nab紫杉醇，其總體生存期為7-11個月。

  缺乏有效的治療方法凸顯了探索其他治療藥物的重要性。

  研究者提出，定量治療相關的蛋白質生物標志物，包括抗體偶聯藥物（ADC）的標記物，可以改善個性化治療胰腺癌患者。

  研究方法

  對185例臨床胰腺癌患者的FFPE腫瘤組織進行顯微解剖和溶解，以進行基于質譜的靶向蛋白質組分析。同時從2-3節FFPE中量化ADC的生物標志物。

  這些生物標志物包括抗體靶點，如EGFR、HER2、HER3、FRalpha、Trop2、TOPO1、TUBB3。

  多重分析還量化了另外65種用于化療、免疫治療和靶向治療的臨床相關蛋白質生物標志物。

  研究結果

  在大多數樣品中觀察到EGFR的表達（88%），而在3%的樣品中僅過度表達（1000amol/mg）。

  半數患者（52%）HER2表達，5%的患者HER2過度表達（.750amol/mg），而其余HER2蛋白表達范圍為300-750amol/mg，這相當于HER2的低表達。

  Trop2在大多數患者（91%）中表達，在較低和較高表達者之間呈25倍分布。

  其他ADC生物標志物包括HER3（55%，5x）、Axl（24%，12x）、間皮蛋白（65%，58x）、葉酸受體α（10%，17x）。

  在抗體靶向陽性亞群中TUBB3（77%，8x）和TOPO1（92%，8x）的表達可能表明對幾種已知有效載荷的抵抗或反應。

  研究結論：

  目前尚無批準的針對胰腺癌的ADC，但數項ADC臨床試驗正在進行中。

  定量蛋白質組學鑒定抗體靶點以及用于各種經批準和研究的ADC治療的抗藥性或對有效載荷的反應的標志物，這可能有助于ADC臨床試驗中的患者分層。

  ——膽道腫瘤——

  順鉑聯合吉西他濱的化療方案（GC方案），已成為BTC患者十年來的標準一線治療選擇。相較于吉西他賓單藥治療，優勢明顯，中位生存期為11.7個月。近年來，有關BTC治療方案，也逐步增多，包括新的化療方案的組合：葉酸、5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑（FOLFOX）、卡培他濱和伊立替康XELIRI）、吉西他濱/白蛋白紫杉醇加順鉑，以及不受生物標志物限定的靶向治療，如瑞戈非尼。

  膽道腫瘤的治療靶點匯總

  BTC是高度異質性的腫瘤，異質性的原因主要與以下因素有關：解剖位置、病因、臨床表現、預后和手術治療。而隨著近年來腫瘤分子分型的發展，徹底改變了人類治療腫瘤的方式。BTC，特別是肝內膽管癌（IH-CCA）亞型，從分子角度來看，是一種目標靶點非常多的癌種，可有效進行靶向治療。

  40%的肝內膽管癌（IH-CCA）患者存在靶向分子突變。

  MOSCATO-01是一項“概念證明”研究，證明了對BTC患者進行分子研究的有效性；該研究報告了接受靶向治療的患者的疾病控制率為88%，中位生存期為17個月，而沒有接受靶向療法的患者為5個月。

  NTRK重排和MSI-H雖然在BTC中不常見（<1%），但也是恩曲替尼、拉曲替尼等靶向治療以及免疫檢查點抑制劑（ICI）的預測標志物。其他的靶向分子改變，如FGFR2重排或突變（10-15%），B-Raf原癌基因（BRAF）V600突變（3%），人表皮生長因子受體2（HER2）擴增或突變（15%）、IDH1突變（13%）更為普遍，尤其是IH-CCA患者。

  二代基因測序技術在肝內、肝外和膽囊癌治療中的臨床應用現狀

  在所有可能的靶點中，FGFR2和IDH1（異檸檬酸脫氫酶-1）是BTC中重要的臨床靶點。ClarIDHy試驗是一個評估BTC患者生物標志物導向治療的陽性III期研究，FDA也基于該項研究的結果，于2021年8月，批準ivosidenib（艾伏尼布）用于治療具有IDH1突變的晚期或轉移性難治性CCA患者。

  正在開發的治療BTC的藥物

  在非隨機II期臨床研究中，FGFR2重排患者，在使用FGFR2抑制劑后，也顯示出良好的有效性和安全性。雖然有多種藥物正在開發中，但培美替尼（經FDA和EMA批準）和Infigranib（英菲格拉替尼）（經FDA批準）是目前臨床上開發較多的藥物。

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